阿尔茨海默症(AD)占痴呆患者病因的约60%～80%，以记忆缺失和认知功能障碍为特征，通常进⾏性加重且有精神⾏为症状(如抑郁、焦虑、激越、睡眠障碍等)。年龄越⼤AD患病率越⾼，年龄是最重要的风险预测因素，神经免疫炎症、氧化应激、遗传、递质系统紊乱、⾼⾎压、糖尿病、⾼胆固醇⾎症、脑卒中等与AD有关。 AD的病理表现主要为中枢神经系统胆碱和去甲肾上腺素的递质丢失，组织病理学的典型改变主要为神经炎性淀粉样斑块和磷酸化tau蛋⽩为主的神经元纤维缠结。
AD发病机制
AD的确切病因⾄今尚不清楚，发病机制⽬前主要有4个假说：
基于淀粉样斑块的Aβ假说；
基于神经元纤维缠结的tau假说；
基于长期炎症反应造成脑损伤的神经免疫炎症假说；
基于突触功能失调及神经元死亡的神经保护假说。
另外，上述4⼤假说之间也存在多种形式的关联，所以AD可能是多种机制共同导致的结果。在AD药物临床经历如此多的失败之后，甚⾄有学者建议放弃最经典的淀粉样蛋⽩假说，专注于联合，并强调⽣活⽅式的⼲预，以及建⽴新的模型以推动药物开发。 AD分期及诊断
现有的AD⽣物标志物包括Aβ1-42和tau蛋⽩、PET和MRI测试。AD按病程分为：临床前阶段，轻微认知功能下降，轻度认知障碍(MCI)阶段，痴呆阶段。
在AD临床前期阶段，诊断有时依靠⽣物标志物；在MCI和痴呆阶段，诊断依赖临床表现。但⽣物标志物不作为常规检查项⽬。另外，不建议常规基因检测载脂蛋⽩E4等位基因APOε4（虽然为风险因素）。
现有AD药物
迄今为⽌，靶向改善病情的药物(DMT)的研发⼤部分已失败(疗效及安全性原因)，例如分泌酶抑制剂，⼤部分靶向Aβ和tau的药物等。 已上市的AD药物仅能改善认知及精神⾏为异常(抑郁、焦虑、躁动、激越、睡眠障碍等)，最多只能短期改善症状，即对症疗法，⽆法改变疾病加重的趋势。这些药物具体包括：
(1) 胆碱酯酶抑制剂ChEI：
包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、利斯的明，对轻/中度AD最有效，也可⽤于重度AD。这⼏种药物之间的疗效⽐较尚⽆明确结论，但多奈哌齐耐受性最好。
ChEI可轻微地改善记忆⼒和认知，可延缓痴呆进程6到9个⽉，但9个⽉后认知改善作⽤即降⾄基线⽔平以下。常见副作⽤即因酶抑制引起，剂量滴定可减少不良反应。此类药中的他克林因肝毒性已停⽤。
如果⼀种胆碱酯酶抑制剂⽆效或有副作⽤，换⽤另⼀种仍可能有效。
(2) NMDA受体拮抗剂美⾦刚，延缓中⾄重度AD的认知功能损害，与ChEI合⽤有协同作⽤，对轻度AD⽆效。
(3)抗精神病药、抗抑郁药。
鉴于AD药物这⼀研发重灾区，在深⼊理解疾病机制的同时，药物开发仍需同步进⾏，从淀粉样蛋⽩单⼀机制转⽽探求其他新颖机理或者联合⽤药将成为重要的发展⽅向。
电机智能监控器⽬前全球在确定AD新靶点、开发新制剂、引⼊创新的临床试验设计、将更⼴泛的⼈纳⼊临床试验、
以及开发新的⽣物标志物以洞察新疗法的影响等⽅⾯正在取得进展。预期药物开发成功率将有所提⾼。
国外临床进展
对药物临床管线的分析可以提⾼我们对推进新疗法的理解。笔者对美国NIH的ClinicalTrials⽹站上列出的截⾄2020年1⽉所登记的AD适应症临床试验进⾏分析(选取进⾏中的药物⼲预试验，剔除已完成/已终⽌的试验和补剂试验)。
共有189个进⾏中的临床试验。其中包括24个Ⅲ期、10个Ⅱ/Ⅲ期、99个Ⅱ期、15个Ⅰ/Ⅱ期和41个Ⅰ期临床。
考虑研发进度，将上述Ⅲ期和Ⅱ/Ⅲ期临床单独列出，⽰于下表中，包括20个⼩分⼦和5个⽣物药：
涉及罗⽒(gantenerumab)、诺华(CNP520、CAD106)、⼤冢制药(布瑞哌唑)、礼来(solanezumab)、卫材(BAN2401、elenbecestat)等⼤型制药企业。
按作⽤机制分类，上述Ⅲ期和Ⅱ/Ⅲ期临床试验药物包括：
(1)靶向Aβ的化药4个，⽣物药5个；
(2)靶向tau的化药2个；
(3)靶向神经免疫炎症的化药1个；
(4)靶向改善神经精神症状的化药7个(躁动5、睡眠障碍1、冷漠1)；
(5)靶向神经递质的化药5个；
(6)靶向胰岛素抵抗的化药1个；
(7)靶向⼤脑葡萄糖代谢化药1个。
Anavex公司开发的⼩分⼦ANAVEX2-73为选择性sigma1受体激动剂、GSK-3β抑制剂，兼有M 胆碱激动活性，具有抗Aβ、抗tau、抗炎三重作⽤，sigma1受体在神经退⾏性疾病中起保护作⽤。Ⅱa期临床(单臂)2年时间点的中期分析数据显⽰对认知能⼒的影响呈显著的剂量依赖性，通过从国际性ADNI数据库中提取、筛选的“真实世界”数据作模拟对照，显⽰该药有⼀定疗效(MMSE认知量表，p<0.01)。
Ⅱa期临床试验设计：
2年时MMSE认知益处优于“真实世界”模拟对照：
vTv Therapeutics公司的azeliragon(TTP488)是⼀种⼝服⼩分⼦晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂，RAGE的配体包含晚期糖基化终产物和Aβ，相互作⽤导致持续炎症，在AD的发病机制中起重要作⽤。
Azeliragon分⼦结构
2018年azeliragon⽤于AD的Ⅲ期临床曾因疗效不⾜⽽终⽌。最新开展的Ⅱ/Ⅲ期Elevage研究⼊组伴有糖耐量受损的前驱AD病⼈，每⽇剂量未增加，该研究⽬的在于对先前Ⅲ期临床亚组数据的事后分析阳性结果的确认，在这部分患者中azeliragon带来了认知和功能⽅⾯的益处，脑萎缩、脑葡萄糖利⽤、⾎浆炎性标记物⽅⾯优于安慰剂。
azeliragon对T2D亚组有认知改善作⽤，6个⽉时即有效果，但病例数较少：
Cerecin公司的AC-1204(三⾟酸⽢油酯Tricaprilin)旨在利⽤⽣理酮系统，以解决AD患者的糖代谢缺陷。在2017年经历了Ⅱ/Ⅲ期临床的失败后，该公司计划于2020年启动Ⅲ期临床，制定了详细的⼊组条件，⼊组的APOE4基因缺失probable-AD患者增加了中重度AD⼈，且给药剂量增加1倍⾄每⽇40g。如此⾼的剂量能否实现与安慰剂的疗效差异还有待检验。
Cortexyme公司的COR388是⼀种⽛龈卟啉单胞菌⼩分⼦抑制剂。流⾏病学显⽰⽛周炎与AD相关，在
AD患者死后脑组织中检出⽛龈卟啉单胞菌脂多糖成分，动物试验也显⽰该菌感染会恶化AD⼩⿏的病情。该化合物旨在对抗神经炎症并防⽌认知能⼒进⼀步降低。Ⅰ期临床AD病⼈PK数据显⽰COR388渗透性好，CSF药物浓度较⾼，⽆剂量限制性毒性或严重不良事件。2019年4⽉启动了Ⅱ/Ⅲ期临床，⼊组轻中度AD患者，采⽤⾼/低剂量组安慰剂对照，主要终点设计为ADAS-Cog 11表⽰的认知能⼒。
COR388 Ⅰ期临床：
Ⅱ/Ⅲ期临床⽣物标记物：
国内AD临床进展
擦拭棒
国内最新批准的“九期⼀”⽢露特钠胶囊的且观察更多临床数据。
其他进⼊临床的有：
ANGE-S004 (上海安集协康，探索性研究，⼈源神经⼲细胞)，
AD-35⽚(海正，Ⅱ期，机制未知)，
HEC30654AcOH胶囊(⼴东东阳光，Ⅰ期，5-HT6受体拮抗剂)，金属卤化物灯接线图
哌哒甲酮⽚(中科院，Ⅰ期，靶向神经炎症)，
美可⽐林⽚(先声，Ⅰ期，靶向胆碱酯酶和tau)，
制作纪念章>绿隔热玻璃氟诺哌齐⽚(江苏康缘，Ⅰ期，胆碱酯酶抑制剂)，
多奈哌齐透⽪贴⽚(河南羚锐，Ⅰ期)，
双羟萘酸多奈哌齐长效注射剂 (华海，Ⅰ期，实现多奈哌齐缓释)，
琥珀⼋氢氨吖啶⽚(江苏神尔洋，Ⅲ期，胆碱酯酶抑制剂)，
苯磷硫胺⽚(上海⽇馨，Ⅱ期，VB衍⽣物)，苯磷硫胺⽚+多奈哌齐⽚(Ⅱ期)，
左黄⽪酰胺⽚(⼴州诺浩，Ⅱa期，靶向Aβ和tau)，
棉花花总黄酮⽚(中科院，Ⅰ期)，
LY3314814(礼来，Ⅲ期)，CNP520(诺华，主动暂停)，gantenerumab (罗⽒，Ⅲ期)，CRENEZUMAB (罗⽒，Ⅲ期主动暂停)，E2609(卫材，Ⅲ期主动暂停)。
参考：
NMPA/CDE；
药融圈数据；
FDA/EMA；
相关公司公开披露；
Current Biology 26,R794–R815,September 12,2016,R807.；
退火温度Acta Pharmaceutica Sinica. 2014, 49 (6): 757 −763.；
Alzheimer’s & Dementia,5(2019)272-293.等等。
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