作为凝血因子Xa抑制剂用于血栓形成的1-N-苯基-2-N-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺衍生物

作为凝血因子Xa抑制剂用于血栓形成 的1-N-苯基-2-N-苯基吡咯烷-1，2-二甲酰胺衍生物

本发明涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合 物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，

其中

R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，

R¹表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、 环烷基-(CH₂)_n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N₃、NH₂、 NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂、O-烯丙 基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF₂，

Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，

R²表示H、Hal或A，

R³表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳 族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、 (CH₂)_nOH、(CH₂)_nHal、NR⁴R⁵、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基 氧(＝O)，

或CONR⁴R⁵，

R⁴、R⁵各自独立表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述 亚烷基链也可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

本发明的目标为到具有有价值性质的新型化合物，特别是那 些可用于制备药物的化合物。

已发现式I化合物及其盐具有很有价值的药理学性质并具有很 好的耐受性。特别是，它们表现出Xa因子抑制性质并因此可用于抵 抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。

本发明的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa 因子和凝血酶的抑制剂。

例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、 WO 00/71515或WO 00/71516中公开了具有抗血栓形成作用的芳族 脒衍生物。例如在WO 97/08165中描述了用于血栓栓塞性疾病 的环状胍。例如在WO 96/10022中公开了具有Xa因子抑制作用的芳 族杂环化合物。在WO 96/40679中描述了作为Xa因子抑制剂的取代 的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺。

从WO 02/48099和WO 02/57236中可知其他的甲酰胺衍生物， 在WO 02/100830中描述了其他吡咯烷衍生物。

从WO 03/045912中可知其他的杂环衍生物。

本发明的化合物的抗血栓形成和抗凝固作用归因于对称为Xa因 子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其他的活化丝氨酸蛋白酶(例 如VIIa因子、IXa因子或凝血酶)的抑制。

Xa因子为参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促 进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单 体，这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶地活化可导致血 栓栓塞性疾病的发生。但是，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的 纤维蛋白的形成。

例如可通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中 的方法测量凝血酶的抑制作用。

因此，Xa因子的抑制可预防凝血酶的形成。

本发明的式I化合物及其盐通过抑制Xa因子参与血液的凝固过 程并因此抑制血栓的形成。

本发明的化合物对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性 的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等在 Thrombosis and Haemostasis1990，63，220-223中描述了一种适宜的 方法。

Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994， 71，314-319中的方法测量。

凝血因子VIIa在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部 分并促使X因子活化而得到Xa因子。因此VIIa因子的抑制预防Xa 因子的形成和接下来的凝血酶的形成。

本发明的化合物对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活 性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H.F.Ronning等 在Thrombosis Research1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制 的常规方法。

凝血因子IXa在固有的凝固级联中产生，同样参与X因子的活 化而得到Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa 因子的形成。

本发明的化合物对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活 性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Chang等在 Journal of Biological Chemistry1998，273，12089-12094中描述了一 种适宜的方法。

本发明的化合物还可用于肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。 T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子发病机理))， 57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展 之间的相关性。

以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型 肿瘤的抗肿瘤作用：

K.M.Donnelly等在Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等在J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等在J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等在Thromb.Haemost.1999；82：88-92。

式I化合物可在人和兽药中用作药物活性成分，特别是用于治 疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉 血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不 稳定的绞痛和中风。

本发明的化合物还可用于或预防动脉粥样硬化疾病，例如 冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。所述化合物还可与其 他溶栓剂联合应用于心肌梗塞，进一步预防血栓溶解、经皮经腔血 管成形术(PTCA)和冠状旁路手术后的再闭塞。

本发明的化合物还在显微外科中用于预防再次形成血栓，另外 还作为与人造器官有关的抗凝剂或在血液透析中作为抗凝剂。

所述化合物还用于清洁导尿管和患者体内的医疗辅助器，或作 为抗凝剂用于体外保存血液、血浆和其他血液产品。本发明的化合 物还可用于其中血液凝固对该疾病的过程起重要作用或代表继发症 病理学的根源的疾病，例如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎) 和糖尿病。

本发明的化合物还可用于偏头痛的(F.Morales-Asin等， Headache，40，2000，45-47)。

在所述疾病的中，本发明的化合物也与其他溶栓活性化合 物联合应用，例如与“组织纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、修饰的t- PA、链激酶或尿激酶联合应用。本发明的化合物在所述其他物质的 同时、之前或之后给予。

特别优选与阿司匹林同时给药以预防血块形成的复发。

本发明的化合物还可与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合应用。

本发明涉及式I化合物及其盐，涉及制备权利要求1-10的式I 化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法， 该方法的特征在于：

a)将式II化合物

其中R具有权利要求1中指定的意义，

与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，

随后与式III-1化合物反应，

其中

R¹、R²和R³具有权利要求1中指定的意义，

并且如果R¹表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式，如果 需要，随后除去所述OH-保护基团，

或

b)将式IV化合物

其中R²和R³具有权利要求1中指定的意义，

与氯甲酸酯衍生物反应得到中间体氨基甲酸酯衍生物，

随后与式III-2化合物反应，

其中R和R¹具有权利要求1中指定的意义，

并且如果R¹表示OH，则所述OH基团任选以被保护的形式， 如果需要，随后除去所述OH-保护基团，

和/或

将式I的碱或酸转化为它的一种盐。

本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、 外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶 剂合物意指惰性溶剂分子加合到所述化合物上，这种形式归因于它 们的相互吸引力。溶剂合物为例如一水合物、二水合物或醇合物。

术语药学上可用的衍生物意指例如本发明化合物的盐及所谓的 前药化合物。

术语前药衍生物意指例如已经被烷基或酰基基团、糖或寡肽改 性的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解得到本发明的活性化合 物。例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述，这些前药衍生物也包 括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映 异构体的混合物，例如比率为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100 或1∶1000的混合物。这些为特别优选的立体异构化合物的混合物。

对于所有的出现不止一次的基团，例如A，它们的含义是彼此 独立的。

除非另外说明，否则在上下文中，基团或参数R、R²和R³具有 式I中指定的意义。

A表示为未支化(直链)或支化的烷基，具有1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10个碳原子。A优选表示甲基，另外为乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外也为戊基、1-、2-或3- 甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、 3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1- 或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2- 三甲基丙基，另外优选例如为三氟甲基。

A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基， 优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A还表示 环烷基。

环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

亚烷基优选表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或 亚己基，还表示支化的亚烷基。

R优选表示Hal或-C≡C-H，

R¹优选表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-或 环烷基-(CH₂)_n-COO-，特别优选H、＝O或OH。

R²优选表示H、Cl、F或具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、 乙基、丙基、丁基或三氟甲基，

R³优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和 或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、 ＝NH和/或羰基氧(＝O)，或者R³还表示CONR⁴R⁵。

R³特别优选表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代-1- 基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4- 氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚 氨基-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨 基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧 代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代- 1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮 杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2- 氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷(oxazinan)-3-基、4H-1，4-噁嗪- 4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑 基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二 唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基，或CONR⁴R⁵。

在另一个实施方案中，R³优选表示任选被Hal和/或A单-或二 取代2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3- 氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代 咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基 吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧 代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡 咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰 胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6- 二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4- 噁嗪-4-基。

R3非常特别优选表示2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2- 氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代 -1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌 嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3- 噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环 庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代 -1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基。

在CONR⁴R⁵中，NR⁴R⁵中优选表示甲基氨基、二甲基氨基、乙 基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基或子基。

所述式I化合物可具有一个或多个手性中心并因此以多种立体 异构形式出现。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种上面指 出的优选的含义的式I化合物。几组优选的化合物可表示为以下子式 Ia-Ih的化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构 体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，这些子式与式I一致 并且其中没有更详细指定的基团具有在式I中所指定的意义，但是其 中

在Ia中，R表示Hal或-C≡C-H；

在Ib中，R³表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不 饱和或芳族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、 OA、＝NH和/或羰基氧(＝O)，

或CONR⁴R⁵，

R⁴、R⁵各自独立表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；

在Ic中，R³表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代- 1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、 4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2- 亚氨基-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚 氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代-1-基、2- 氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧 代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代 氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶 -2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、 噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，

或

CONR⁴R⁵，

R⁴、R⁵各自独立表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；

在Id中，R¹表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、 环烷基-(CH₂)_n-COO-，

Ph表示未取代的苯基；

在Ie中，R表示Hal或-C≡C-H，

R¹表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、环烷 基-(CH₂)_n-COO-，

Ph表示未取代的苯基，

R²表示H、Hal或A，

R³表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代-1-基、2- 氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H- 吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基 -1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1- 基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、 2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3- 基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、 2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧 代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基 或吡嗪基，

或

CONR⁴R⁵，

R⁴、R⁵各自独立表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链；

在If中，R³表示任选被Hal和/或A单-或二取代的2-氧代- 1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、 4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2- 亚氨基-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚 氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代-1-基、2- 氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧 代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代 氮杂环庚烷-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶 -2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基；

在Ig中，R³表示2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代 -1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H- 吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1- 基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑 烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷- 1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、 2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基；

在Ih中，R表示Hal或-C≡C-H，

R¹表示H、＝O、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、环烷 基-(CH₂)_n-COO-，

Ph表示未取代的苯基，

R²表示H、Hal或A，

R³表示2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶- 1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、 2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二 氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3- 氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮 杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3- 氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

式I化合物及其制备原料通过本身已知的方法制备，如文献(例 如在标准教科书中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)中所述，在已知的并适宜所述反应的反应条件下准确地进 行。也可使用本身已知的方法的变化方法进行，但在此没有更详细 地叙述。

如果需要，还可原位形成所述原料从而无需从反应混合物中分 离，而是立即进一步转化为式I化合物。

某些式II、III-1、III-2和IV的原料化合物为新型化合物。

优选通过式II或IV化合物与氯甲酸酯衍生物(例如氯甲酸4-硝 基苯酯)反应制备式I化合物，得到中间体氨基甲酸酯，并随后与式III-1 或III-2化合物反应。

通常在酸结合剂的存在下、在惰性溶剂中进行该反应，所述酸 结合剂优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐， 或碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸的其他盐。加入有 机碱(例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉)、过量的式II的苯酚成 分或式III的烷基化衍生物也是有利的。根据使用的条件，反应时间 可为数分钟-14天，反应温度为约0℃-150℃，通常为20℃-130℃。

适宜的惰性溶剂的实例有烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或 二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇)、 醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)、二醇醚(例 如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚))、酮(例如 丙酮或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜(例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、 羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例 如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物。

还可通过除去具有OH-或NH-保护基团的式I化合物的保护基 团制备式I化合物。

用于除去保护基团的优选的原料为那些与式I一致，但具有相 应的被保护的氨基和/或羟基基团，而不是一个或多个游离氨基和/或 羟基基团的化合物，优选那些带有氨基保护基团而不是连接到氮原 子上的氢原子的化合物，特别是那些带有R′-N基团(其中R′表示氨基 保护基团)而不是HN基团的化合物，和/或那些带有羟基保护基团而 不是羟基基团上的氢原子的化合物，例如那些与式I一致，但带有-OR″或-COOR″基团(其中R″表示羟基保护基团)而不是-OH或-COOH基团 的化合物。

原料的分子中还可存在多个相同的或不同的被保护的氨基和/或 羟基基团。如果存在的保护基团彼此不同，在许多情况下它们可选 择性地除去。

术语“氨基保护基团”已知为普通术语，涉及适于保护(阻断)氨 基基团以避免化学反应，但是在所需的化学反应已在该分子的别处 进行后容易除去的基团。此类基团一般具体为未取代的或取代的酰 基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于所述氨基保护基团在 所需反应(或系列反应)后被除去，它们的类型和大小不是至关重要 的；但是优选那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰 基基团”应在与本方法有关的最广泛的意义上加以理解。它包括由 脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基基团，具体 为烷氧基羰基、芳氧基羰基、特别是芳烷氧基羰基基团。此类酰基 基团的实例有烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基)、芳烷酰基(例 如苯基乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基或甲苯基(tolyl))、芳氧基烷酰 基(例如POA)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三 氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基)、芳烷氧基 羰基(例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC)和芳 基磺酰基(例如Mtr)。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，另外还有 CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

同样，术语“羟基保护基团”已知为普通术语，涉及适于保护 羟基基团以避免化学反应，但是在所需的化学反应已在该分子的别 处进行后容易除去的基团。此类基团一般为上述的未取代的或取代 的芳基、芳烷基或酰基基团，另外还有烷基基团或烷基甲硅烷基保 护基团。由于所述羟基保护基团在所需反应或系列反应后被除去， 它们的类型和大小不是至关重要的；优选那些具有1-20，特别是1-10 个碳原子的基团。羟基保护基团的实例特别为苄基、4-甲氧基苄基、 对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选 苄基和叔丁基。如果R¹表示OH，则非常特别优选叔丁基二甲基甲 硅烷基保护基团。

根据所用的保护基团，例如使用强酸(最好使用TFA或高氯酸)， 也可使用其他的强无机酸(例如盐酸或硫酸)、强有机羧酸(例如三氯 乙酸)或磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)从式I化合物的功能衍生物中 释放出式I化合物。还可存在其他惰性溶剂，但不总是必须的。适宜 的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸(例如乙酸)、醚(例如四氢呋喃 或二噁烷)、酰胺(例如DMF)、卤代烃(例如二氯甲烷)、还有醇(例如 甲醇、乙醇或异丙醇)以及水。此外还适用上述溶剂的混合物。优选 过量使用TFA而无需加入其他溶剂，而高氯酸优选以乙酸和70％高 氯酸的9∶1的比率的混合物形式使用。所述裂解的反应温度最好为约 0℃-约50℃，优选为15-30℃(室温)。

BOC、OBut和Mtr基团可例如，优选在15-30℃下，使用TFA 的二氯甲烷溶液或使用约3-5N HCl的二噁烷溶液除去，而FMOC基 团可在15-30℃下，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或的DMF 溶液除去。

烷基甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团)例 如可使用四正丁基氟化铵除去。

可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或脒基从其噁二唑衍生 物中释放)可例如，通过在催化剂(例如贵金属催化剂(如钯)，最好在 载体(如碳)上)的存在下用氢处理除去。这里的适宜溶剂为那些上面 指出的溶剂，具体例如为醇(例如甲醇或乙醇)或酰胺(例如DMF)。所 述氢解通常在约0-100℃的温度及约1-200巴的压力下，优选在20-30 ℃、1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在5-10％Pd/C的甲醇中或 使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C的甲醇/DMF中，于20-30℃很好地进行。

适宜的惰性溶剂的实例有烷烃(例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯)、氯代烃(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲 基苯、氯仿或二氯甲烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正 丁醇或叔丁醇)、醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或 二噁烷)、二醇醚(例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘 醇二甲醚))、酮(例如丙酮或丁酮)、酰胺(例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))、腈(例如乙腈)、亚砜 (例如二甲基亚砜(DMSO))、二硫化碳、羧酸(例如甲酸或乙酸)、硝基 化合物(例如硝基甲烷或硝基苯)、酯(例如乙酸乙酯)或所述溶剂的混 合物。

酯可以例如于0-100℃下用乙酸或用氢氧化钠或氢氧化钾在水、 水/THF或水/二噁烷中皂化。

游离的氨基基团可进一步通过常规的方法用酰氯或酸酐酰化， 或者用未取代的或取代的卤代烷烷基化或与CH₃-C(＝NH)-OEt反应， 反应最好在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中和/或在碱(例如三乙胺 或吡啶)的存在下于-60℃-+30℃进行。

式I化合物的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等 量的碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后蒸发。适宜该反应的 酸特别为得到那些生理学上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸， 例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、 氨基磺酸；还可使用有机酸，具体为脂族、脂环族、芳脂族、芳族 或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新 戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、 乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟 酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺 酸、萘单磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸 形成的盐(例如盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，式I化合物可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐， 或使转化为相应的铵盐。

还可使用生理学上可接受的有机碱，例如乙醇胺。

除非另外说明，否则下述式III-1、III-2和VI化合物的基团优选 的含义与上述式I化合物一致。

本发明还涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐，

其中

R¹表示H、＝O、Hal、A、OR⁶、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、 环烷基-(CH₂)_n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N₃、NH₂、 NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂、o-烯丙 基、o-炔丙基、o-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF₂，

Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，

R²表示H、Hal或A，

R³表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳 族杂环，可未取代或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、 (CH₂)_nOH、(CH₂)_nHal、NR⁴R⁵、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基 氧(＝O)，

或CONR⁴R⁵，

R⁴、R⁵各自独立表示H或A，

R⁴和R⁵一起还表示具有3、4或5个碳原子的亚烷基链，所述 亚烷基链还可被A、Hal、OA和/或羰基氧(＝CO)取代，

R⁶表示羟基保护基团，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

本发明优选涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐，其中

R¹表示H、＝O、OR⁶、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-或环烷 基-(CH₂)_n-COO-，

Ph表示未取代的苯基，

R²表示H、Hal或A，

R³表示2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶- 1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、 2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二 氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3- 氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮 杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3- 氧杂氮杂环己烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，

R⁶表示羟基保护基团，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

本发明特别优选涉及式III-1的中间体化合物及其异构体和盐， 其中

R¹表示H、＝O或OR⁶，

R²表示H、Hal或A，

R³表示2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶- 1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、 2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二 氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3- 氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-氮 杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3- 氧杂氮杂环己烷-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基，

R⁶表示烷基甲硅烷基保护基团，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

本发明还涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和盐，

其中

R表示H、A、A-CO-、Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或-C≡C-C(＝O)-A，

R¹表示H、＝O、Hal、A、OR⁶、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-、 环烷基-(CH₂)_n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N₃、NH₂、 NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂、O-烯丙 基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF₂，

Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，

R⁶表示羟基保护基团，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4，

其中，如果R¹表示H，则R不表示氯。

本发明还优选涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和盐，

其中

R表示Hal或-C≡C-H，

R¹表示H、＝O、OR⁶、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)_n-COO-或环烷 基-(CH₂)_n-COO-，

Ph表示未取代或被A、OA或Hal单-、二-或三取代的苯基，

R⁶表示羟基保护基团，

A表示具有1-10个碳原子的未支化、支化或环状烷基，其中1- 7个氢原子还可被氟和/或氯置换，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4，

其中，如果R¹表示H，则R不表示氯。

本发明还特别优选涉及式III-2的中间体化合物及其异构体和 盐，

其中

R表示Hal或-C≡C-H，

R¹表示H、＝O或OR⁶，

R⁶表示烷基甲硅烷基保护基团，

Hal表示F、Cl、Br或I，

其中，如果R¹表示H，则R不表示氯。

在J.Heterocyclic Chem.(1993)，30(6)1641-4以及在Pharmazie (1991)，46(6)，418-22中描述了化合物N-(4-氯代苯基)-1-吡咯烷甲酰 胺。

制备式III-1或III-2化合物的前体为式VI化合物，

其中

R¹具有式III-1和III-2中指定的意义，

和

R⁷表示氨基保护基团。

所述氨基保护基团优选表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基 (Z)。

制备其中R¹表示H的式VI化合物，例如式VI-1和VI-2的吡 咯烷化合物，可采用已知的制备方法从Z-保护的肼基甲酸叔丁酯 (tert-butyl carbazane)和1，3-二溴丙烷用两步法进行(Dutta，AS.；Morley， J.S.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1975，1712)。

式VI化合物为新型化合物，其中

R¹表示OH或OR⁶，

R⁶表示甲硅烷基保护基团，

R⁷表示BOC或Z。

因此，本发明还涉及式VI的中间体化合物及其异构体，

其中

R¹表示OH或OR⁶，

R⁶表示甲硅烷基保护基团，

R⁷表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)。

特别优选式VI化合物，其中

R⁶表示叔丁基二甲基甲硅烷基。

类似于以下流程，可直接由肼基甲酸叔丁酯和甲硅烷基保护的 1，3-二溴-2-丙醇用一步法制备所述化合物。游离OH化合物不能成功 地进行该反应。

如果需要，采用已知的方法除去甲硅烷基保护基团，例如使用 四正丁基氟化铵。

本发明还涉及制备式VI化合物及其异构体的方法，

其中

R¹表示OH或OR⁶，

R⁶表示甲硅烷基保护基团，

R⁷表示叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)，

可由式VII化合物

                 R⁷-NHNH₂         VII

其中R⁷表示BOC或Z，

与甲硅烷基保护的1，3-二溴-2-丙醇反应制备，

并任选随后除去该保护基团。

特别优选制备式VI化合物的方法，其中

R⁶表示叔丁基二甲基甲硅烷基。

本发明的式I化合物由于它们的分子结构可为手性的，因此可 出现不同的对映异构体形式。因此它们可以以外消旋的形式或以旋 光体的形式存在。

由于本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能 不同，可能需要使用这些对映异构体。在这些情况下，终产物或甚 至中间体可通过本领域技术人员所熟知的化学或物理方法分离为对 映异构化合物或甚至原样用于合成。

在外消旋胺的情况下，通过与旋光拆解试剂反应由所述混合物 形成非对映异构体。适宜的拆解试剂的实例有旋光性酸，例如酒石 酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、 适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨 酸)的R和S形式，或各种旋光性樟脑磺酸。还最好在旋光拆解试剂(例 如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其 他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助 下层析拆分对映异构体溶液。适宜该目的的洗脱剂为水或醇类溶剂 混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比率为82∶15∶3。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药 物(药用组合物)，特别是通过非化学方法制备药用组合物中的用途。 在此它们可与至少一种固体、液体和/或半流体赋形剂或辅助剂一起 转化成适宜的剂型，并且如果需要可结合使用一种或多种其他活性 成分。

本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍 生物、溶剂合物和立体异构体以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物， 所述立体异构体包括其所有比率的混合物。

这些组合物可用于人或兽药。适宜的赋形剂为适宜肠内(例如口 服)、胃肠外或局部给药并不与所述新型化合物反应的有机或无机物， 例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、 明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适 宜口服给药的剂型特别为片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、散剂、颗 粒剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂，适宜直肠给药的剂型为栓剂，适宜 胃肠外给药的剂型为溶液剂，优选油基或水性溶液剂，还有混悬剂、 乳液或植入剂，而适宜局部应用的剂型为软膏、乳膏、散剂或也为 鼻喷雾剂。所述新型化合物还可冷冻干燥并将所得的冷冻干燥物用 于例如制备注射制剂。上述组合物可以灭菌和/或包含辅助剂，例如 润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、 缓冲物、着剂、调味剂和/或多种其他活性成分，例如一种或多种 维生素。

式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于抵抗和预防血栓栓 塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心 绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤 疾病和/或肿瘤转移。

通常，本发明的物质在此优选以每剂量单位约1-500mg，特别 为5-100mg的剂量给予。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。但是， 每个患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于使用的具体化合 物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数 和方法、排泄速率、药物联用和该所应用的具体疾病的严重性。 优选口服给药。

本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍 生物、溶剂合物和立体异构体以及至少一种其他药物活性成分的药 物，所述立体异构体包括其所有比率的混合物。

本发明还涉及由下述物质的单独包装组成的套装药物(药剂 盒)(set(kit))：

(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂 合物和立体异构体，所述立体异构体包括其所有比率的混合物，

和

(b)有效量的其他药物活性成分。

所述套装药物包括适宜的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子 或安瓿。该套装药物可例如包含单独的多个安瓿，各个安瓿含有有 效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立 体异构体以及有效量的溶解或冻干形式的其他药物活性成分，所述 立体异构体包括其所有比率的混合物。

本发明还涉及与至少一种其他药物活性成分结合使用的式I化 合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体在制 备以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、偏头 痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，所述立体异构体包括其所有比 率的混合物。

在上下文中，所有的温度皆以℃给出。在以下实施例中，“常 规后处理”意指需要时加入水，需要时调节pH至2-10，根据终产物 的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所述混合物，分离各相，有机 相经硫酸钠干燥并蒸发，并且通过在硅胶上层析和/或重结晶纯化产 物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇为9∶1。

质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M⁺

ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺(除非另外说明)

                       实施例1

1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯 烷-1，2-二甲酰胺(“A1”)

步骤1

2-[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯：

将340mg(1.5mmol)4-(4-氨基-2-氯代苯基)吗啉-3-酮溶于10ml二 氯甲烷(DCM)中，接着依次加入302mg(1.5mmol)氯甲酸4-硝基苯酯 和121μl(1.5mmol)吡啶，随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反 应混合物中加入300.0mg(0.7mmol)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和 0.765mg(4.5mmol)N-乙基二异丙胺。在室温下搅拌20小时后，将该 混合物进行常规后处理，得到420mg(57.3％)步骤1的产物；MS(FAB) m/e＝425/427(M+H)⁺。

步骤2

N-[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-1-甲酰胺：

将410mg(0.84mmol)步骤1的产物溶于5ml二噁烷中，随后加 入5ml(20mmol)4M HCl的二噁烷溶液。室温下搅拌5小时后，将该 混合物进行常规后处理，得到330mg(产率Y＝91.5％)步骤2的产物。 MS(FAB)m/e＝325/327(M+H)⁺。

步骤3

将84.3mg(0.7mmol)4-乙炔基苯胺溶于10ml DCM中，接着依次 加入140.7mg(0.7mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和56.4μl(0.7mmol)吡啶， 随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入 300.0mg(0.7mmol)步骤2的产物和0.475ml(2.8mmol)N-乙基二异丙 胺。室温搅拌20小时后，将该混合物进行常规后处理。残留物用EA 重结晶，得到170mg(产率Y＝50.6％)为晶体的“A1”；MS(FAB) m/e＝468/470(M+H)⁺。

类似地制备以下化合物：

1)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡 咯烷-1，2-二甲酰胺(“A2”)，M+H⁺478，480；

2)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯 烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺438，440；

3)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺458，460；

4)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺462，464；

5)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]} 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺472，474；

6)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2- 基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺502，504；

7)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}吡 咯烷-1，2-二甲酰胺；

8)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-氧代- 吡咯烷-1，2-二甲酰胺；

9)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代)苯基]}吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，M+H⁺442，444；

10)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡咯烷- 1，2-二甲酰胺，M+H⁺444，446；

11)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺462，464；

12)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛- 3-酮-2-基)苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺536，538；

13)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯 基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺468，470；

14)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-3-基) 苯基]}吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺444，446；

15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，

16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

17)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}吡咯烷 -1，2-二甲酰胺(“A3”)，M+H⁺483。

                         实施例2

1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟基 吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“B1”)

步骤1

(2-溴-1-溴甲基乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷：

将26.7g(122.4mmol)1，3-二溴-2-丙醇溶于150ml DCM中，随后 加入18.35g(269.59mmol)咪唑。随后逐滴加入18.47g(122.54mmol)叔 丁基二甲基氯硅烷的150ml DCM溶液。将该混合物在室温下搅拌18 小时，进行常规后处理，得到粗产物39.1g(产率Y＝95.9％)步骤1的 无油状物，直接用于步骤2。

步骤2

4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：

将9.87g(246.6mmol)氢化钠(60％)悬浮于50ml DMF中。随后逐 滴加入15.5g(117.4mmol)肼基甲酸叔丁酯的100ml DMF溶液(有大量 泡沫)。室温搅拌2小时后，逐滴加入39.0g(117.5mmol)步骤1的产 物，随后该混合物在室温下搅拌18小时。进行常规后处理，得到 30.2g(产率Y＝85％)步骤2的褐粗油，直接用于步骤3。

步骤3

4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯：

将30.1g(99.8mmol)步骤2的产物溶于200ml DCM中，随后加 入15.3g(99.8mmol)异氰酸4-氯代苯酯，随后该混合物在室温下搅拌 5小时。该粗产品用水洗，用硫酸钠干燥，滤除该固体，随后将该混 合物蒸发至干。用PE/EA＝8/2硅胶层析得到23.4g步骤3的产物(产 率Y＝51％)。

步骤4

N-(4-氯代苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酰胺：

将25.0ml(13.0mmol)三氟乙酸逐滴加入10.2g(22.4mmol)步骤3 的产物的50ml DCM溶液中，随后该混合物在室温下搅拌1小时。 进行常规后处理，得到7.8g(98％)步骤4的产物；MS(FAB)m/e＝356/358 (M+H)⁺。

步骤5

1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺：

将145.3mg(0.68mmol)1-(4-氨基苯基)-2H-吡啶-2-酮溶于2ml DCM中，接着依次加入157.2mg(0.78mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和 62.96μl(0.78mmol)吡啶，随后该混合物在室温下搅拌1小时。向该反 应混合物中加入277.6mg(0.78mmol)步骤4的产物、0.4ml(2.3mmol)N- 乙基二异丙胺和2ml THF。室温搅拌18小时后，将该混合物进行常 规后处理，得到330mg(产率Y＝74.5％)步骤5的产物；MS(FAB) m/e＝568/570(M+H)⁺。

步骤6

“B1”：

将330mg(0.58mmol)步骤5的产物溶于4.0ml THF中，随后室温 搅拌下加入250.0mg(0.8mmol)四正丁基氟化铵，随后在该温度下继 续搅拌1小时。该混合物用水稀释，随后加入1N HCl溶液。抽真空 下滤除该淀积的沉淀，水洗并干燥，得到190mg(产率Y＝72％)的晶 体“B1”；MS(FAB)m/e＝454/456(M+H)⁺。

类似地制备以下化合物：

1)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-羟基 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺460，462；

2)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1-基)苯基]}-4-羟基 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺458，460；

3)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺474，476；

4)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺458，460；

5)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺478，480；

6)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺494，496；

7)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷基)苯基]}-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺478，480；

8)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺488，490；

9)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺488，486；

10)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛- 3-酮-2-基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺552， 553；

11)1-N-[(4-氯代苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮-2- 基)苯基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，M+H⁺518，520；

12)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

13)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

14)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

17)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

18)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

19)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

20)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

21)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4-羟 基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

22)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(S)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

23)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。

                       实施例3

将1当量的下述羟基化合物：

1)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

2)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

3)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

4)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

5)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

6)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

7)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

8)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

9)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

10)室温下与1.1-1.5当量的所需酰氯室温下在DCM中反应，经 过常规后处理后，得到以下化合物：

11)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-乙酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

12)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-苄基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

13)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-苯甲酰氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

14)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-叔丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

15)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-异丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

16)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-环己基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

17)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- 4-环戊基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

18)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- 4-环丙基甲基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

19)1-N-[(4-乙炔基苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-4-环丁基羰基氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。

             14.制备中间体化合物的实施例

14.1以下式VI的所有化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5) 可根据以下流程进行。

例如合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-酮：

14.2合成无甲基基团的苯基酮单元：

如下所示制备1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-酮：

14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮

14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)--2-酮

14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-酮

14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-酮

14.7 1-(4-氨基甲基苯基)-2-酮

14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮

14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮

14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮

14.11 1-(4-氨基-3-氯代苯基)吡咯烷-2-酮

14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-酮

14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-氧杂氮杂环己烷-2-酮

14.14 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮

14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮

14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-酮

14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮

14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮

14.19 1-(3-氨基苯基)-2-酮

14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺

14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)-2-酮

14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-酮

14.23 1-(4-氨基-2-氟)-2-己内酰胺

                      药理学数据

对受体的亲合力

                         表1

  化合物编号   FXa-IC ₅₀[nM]   TF/FVIIa-IC ₅₀[M]   “A1”   75.0   160.0   “A2”   120.0   250.0   “A3”   55.0   120.0

以下实施例涉及药用组合物：

               实施例A：注射管形瓶剂

用2N盐酸将100g式I的活性成分与5g磷酸氢二钠在3升双蒸 水中的溶液调节pH至6.5，无菌过滤，转移到注射管形瓶中，在无 菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg 活性成分。

                     实施例B：栓剂

将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物熔融，倾入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。

                实施例C：溶液剂

将1g式I的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。调节pH至6.8并 使溶液达到1L，通过辐照灭菌。该溶液可用作滴眼剂。

                实施例D：软膏剂

在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。

                实施例E：片剂

用常规的方法压制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，使每片含 有10mg活性成分。

                实施例E：包衣片剂

类似于实施例E压制片剂，随后通过常规的方法用蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料的包衣料进行包衣。

                实施例G：胶囊剂

用常规的方法将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使每 粒胶囊含有20mg活性成分。

                实施例H：安瓿剂

将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移 到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每支安瓿 含有10mg活性成分。