作为凝血因子Xa抑制剂用于血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基-N-′4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基!-戊酰胺衍生物及其它化合物

作为凝血因子Xa抑制剂用于血栓栓塞性疾病和肿瘤的 苯氧基-N-′4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基！- 戊酰胺衍生物及其它化合物

本发明涉及式I化合物

其中

E是Ar或Het，各自未被取代或被R¹单基取代，

R¹是CN，CON(R³)₂，[C(R³)₂]_nN(R²)₂或C(＝NH)-NH₂，其也可以被 -COR²、-COOR²、OR²、OCOR²、OCOOR²或被常规的氨基保护基、

或

单基取代，

R²是H，A，-[C(R³)₂]_n-Ar′，-[C(R³)₂]_n-Het′或-[C(R³)₂]_n-环烷 基，

R³是H或A，

W是-C(R²)₂-，-[C(R²)₂]₂-，-OC(R²)₂-，-NR²C(R²)₂-， -NR²COOC(R²)₂-，-NR²CONR²C(R²)₂-，单环的或二环的、饱和的或不饱和 的碳环或具有1到4个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取 代、双取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R³)₂]_n-Ar、 -[C(R³)₂]_n-Het、-[C(R³)₂]_n-环烷基、OR²、N(R²)₂、NO₂、CN、 [C(R³)₂]_nCOOR²、O[C(R³)₂]_oCOOR²、CON(R²)₂、NR²COA、NR²CON(R²)₂、 NR²SO₂A、COR²、SO₂NR²和/或S(O)_mA单基取代、双取代或三取代，

X是CONR²，CONR²C(R³)₂，-C(R³)₂NR²，-C(R³)₂NR²C(R³)₂， C(R³)₂O-或C(R³)₂OC(R³)₂，

Y是亚烷基，环亚烷基，Het-二基或Ar-二基，

T是(CH₂)_p，其未被取代或被R⁴单基取代、双取代或三取代，其 中的1到2个CH₂基团可以被N、O和/或S原子置换，

R⁴是Hal，A，-[C(R³)₂]_n-Ar，-[C(R³)₂]_n-Het，-[C(R³)₂]_n-环烷 基，OR²，N(R²)₂，NO₂，CN，[C(R³)₂]_nCOOR²，CON(R²)₂，NR²COA，NR²SO₂A， COR²，SO₂NR²，S(O)_mA或羰基氧，

A是具有1-6个碳原子的、无支链的或分枝的烷基，其中的一个 或两个CH₂基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或，另 外，1-7个H原子可以被F置换，

Ar是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、 -[C(R³)₂]_n-Het、-[C(R³)₂]_n-环烷基、OR²、N(R²)₂、NO₂、CN、 [C(R³)₂]_nCOOR²、O[C(R³)₂]_oCOOR²、CON(R²)₂、NR²COA、NR²SO₂A、COR²、 SO₂N(R²)₂或S(O)_mA单基取代、双取代或三取代，

Ar′是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、 -[C(R³)₂]_n-Het、-[C(R³)₂]_n-环烷基、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、 [C(R³)₂]_nCOOR³、O[C(R³)₂]_oCOOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、COR³、 SO₂N(R³)₂或S(O)_mA单基取代、双取代或三取代，

Het是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱 和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、 -[C(R³)₂]_n-Ar、-[C(R³)₂]_n-环烷基、OR²、N(R²)₂、NO₂、CN、 [C(R³)₂]_nCOOR²、O[C(R³)₂]_oCOOR²、CON(R²)₂、NR²COA、NR²SO₂A、COR²、 SO₂NR²和/或S(O)_mA单基取代、双取代或三取代，

Het′是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、 饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、 A、-[C(R³)₂]_n-Ar、-[C(R³)₂]_n-环烷基、OR³、N(R³)₂、NO₂、CN、 [C(R³)₂]_nCOOR³、O[C(R³)₂]_oCOOR³、CON(R³)₂、NR³COA、NR³SO₂A、COR³、 SO₂NR³和/或S(O)_mA单基取代、双取代或三取代，

Hal是F、Cl、Br或I，

n是0、1或2，

m是0、1或2，

o是1、2或3，

p是1、2、3、4、5或6，

以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有 比例的混合物。

本发明的目的是寻具有有价值的特性地新化合物，特别是可以 用于药物制备的新化合物。

已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性并能被 很好地耐受。尤其是，它们表现出抑制因子Xa的特性并因此能用于对 抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎 症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

此外，本发明的式I化合物在凝血级联中还可以是凝血因子因子 VIIa、因子IXa以及凝血酶的抑制剂。

具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公开在例如EP0540051 B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO 00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515和WO00/71516 中。用于血栓栓塞性疾病的环胍描述在例如WO97/08165中。具 有因子Xa抑制活性的芳香杂环化合物公开在例如WO96/10022中。作 为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环 酰胺在WO96/40679中有描述。

本发明化合物的抗血栓形成和抗凝效应要归因于对激活的凝固蛋 白酶(称为因子Xa)的抑制作用，或对其它激活的丝氨酸蛋白酶，例 如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。

因子Xa是参与在血凝固的复杂过程中的一种蛋白酶。因子Xa催 化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单 体，其经过交联后初步导致血栓形成。凝血酶的激活可以导致血栓栓 塞性疾病的产生。因而，抑制凝血酶就可以抑制参与血栓形成的纤维 蛋白的形成。

凝血酶的抑制可以用例如G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中描述的方法来测定。

抑制因子Xa能防止凝血酶的形成。本发明的式I化合物及其盐通 过抑制因子Xa而干涉血凝固的过程并由此抑制血栓的形成。

可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子Xa的 抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法如J. Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223 中的描述。

因子Xa的抑制可以用例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas. 1994，71，314-319中描述的方法来测定。

凝血因子VIIa与组织因子结合后启动凝血级联的外源部分，并激 活因子X产生因子Xa。抑制因子VIIa就阻止了因子Xa的形成，也阻 止了继发的凝血酶的形成。

可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子VIIa 的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种测量因子VIIa的 抑制的常规方法被例如H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research 1996，84，73-81中。

凝血因子IXa产生于内源凝血级联中，也同样参与激活因子X产 生因子Xa的过程。因此，抑制因子IXa能从另一条途径阻止因子Xa 的形成。

可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子IXa 的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法被例 如J.Chang等人描述在Journal of Biological Chemistry 1998，273, 12089-12094中。

此外，本发明的化合物还能用于肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转 移。组织因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的相互关系被T. Taniguchi和N.R.Lemoine阐述在Biomed.Health Res.(2000)， 41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中。

下列出版物描述了TF VII和因子Xa抑制剂对于各种类型肿瘤的 抗肿瘤作用：

K.M.Donnelly等in Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等in J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等in J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等in Thromb.Haemost.1999；82：88-92。

式I化合物可以用作人类医学和兽医学中的药物活性成分，尤其 用于和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬 化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉 血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和基 于血栓形成的中风。

本发明化合物也用于或预防动脉粥样硬化性疾病，例如冠状 动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。该化合物也能与其它溶栓剂 联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓溶解后再阻塞、经皮经管腔 血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术。

此外，本发明的化合物在显微外科手术中还能用于预防再栓塞， 还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝血剂。

该化合物还可用于清除病人体内的导管和医疗辅助器，或者作为 抗凝剂用于体外血液、血浆及其它血液制品的保存。本发明的化合物 还用于其中血凝固对疾病过程起着关键作用的疾病中或者用于其中血 凝固代表着继发病理学源头的疾病中，例如癌症(包括转移)、炎性 疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。

本发明化合物还能用于偏头痛(F.Morales-Asin等人， Headache，40，2000，45-47)。

在所述疾病的中，本发明化合物也能与其它溶栓活性化合 物，例如与“组织纤维蛋白溶酶原激活剂”t-PA、修饰的t-PA、链激 酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或 在之前或之后给药。

为了避免凝块形成的复发，特别优选与阿司匹林同时给药。

本发明化合物也用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合给药。

本发明涉及式I化合物及其盐，以及权利要求1-13的式I化合物 及其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体的制备过程，其特 征在于：

a)通过溶剂分解剂和/或氢解剂的处理，将它们从它们的一种官 能衍生物中释放出来，通过

i)通过氢解或溶剂分解，将脒基从其噁二唑或噁唑烷酮衍生物中 释放出来，

ii)通过溶剂分解剂或氢解剂的处理，用氢置换常规的氨基保护 基，或释放出受常规保护基团保护的氨基，

b)基团E被转变成另一个基团E，通过

i)将氰基转变成脒基，

ii)将酰氨基还原成氨烷基，

iii)将氰基还原成氨烷基，

c)式I化合物的制备，其中X是-C(R³)₂NR²，-C(R³)₂NR²C(R³)₂， C(R³)₂O-或C(R³)₂OC(R³)₂，

式II化合物

其中

Z是NHR²，NHR²C(R³)₂，OH或HO(R³)₂，

并且R²、R³、T和Y如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，

与式III化合物反应

E-W-C(R³)₂L    III 其中

L是Cl、Br或I，并且R³、E和W如权利要求1中所定义，

随后除去所有保护基，

d)式I化合物的制备，其中X是CONR²或CONR²C(R³)₂，

式IV化合物

E-W-CO-L    IV 其中

L是Cl、Br、I，或游离的或被反应性地官能修饰的OH基，并且E 和W如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，

与式V化合物反应

其中

Z′是NHR²或NHR²C(R³)₂，

并且R²、Y和T如权利要求1中所定义，

随后除去所有保护基，

和/或

将式I的碱或酸转化成它的一种盐。

本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映 异构体、外消旋体、非对映异构体以及水化物和溶剂化物。术语“化 合物的溶剂化物”指的是由于相互之间的吸引力，惰性的溶剂分子加 合到化合物上。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。

术语“药学可用的衍生物”指的是，例如本发明化合物的盐，其 也被称为前药化合物。

术语“前药衍生物”指的是例如，被例如烷基、酰基、糖或寡肽 修饰过的式I化合物，其在生物体中能迅速分解、生成本发明的有效 化合物。

这也包括本发明化合物的生物可降解聚合物的衍生物，在例如Int. J.Pharm.₁₁₅，61-67(1995)中有描述。

本发明也涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映异构 体以例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例 混合的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。

对于所有出现了不止一次的基团、例如A来说，它们的含义彼此 独立。

上下文中的基团或参数E、W、X、Y和T如式I中所定义，除非另 有说明。

如果一个基团及其相同的基团，例如R²，在一个分子中出现了不 止一次，它们的含义是彼此独立的。

R¹优选，例如，CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

R¹更优选脒基、Hal、NH₂或CH₂NH₂。

E优选，例如，R¹取代的苯基或异喹啉环。

W优选，例如，-OC(R²)₂-、-NR²C(R²)₂-、-NR²COOC(R²)₂-、-NR²CONR² C(R²)₂或单环的饱和的或不饱和的碳环或具有1到2个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代或双取代和/或可以被Hal或A单基 取代或双取代。

W更优选OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或单环的饱和的或不饱和的碳环或具有1到2个N原子的杂环，其被 羰基氧单基取代或双取代和/或可以被Hal或A单基取代或双取代。

W最优选OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的、未被取代的、单环的饱和杂环。

R²优选H、A、CH₂Ar′或Ar′。

A是无支链的(直链的)或分枝的、具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10个碳原子的烷基。A优选甲基，此外还可以是乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也还可以是戊基、1-，2- 或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、 1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二 甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如三氟甲基。A最优 选具有1-6个碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或 1，1，1-三氟乙基。

环烷基优选，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基， 此外还可以是分枝的亚烷基。

-COA(酰基)优选乙酰基、丙酰基，此外也还可以是丁酰基、戊酰 基、己酰基或，例如苯甲酰基。

Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。

X优选CONH、CONHCH₂、CH₂NH或CH₂NHCH₂，最优选CONH。

Y优选亚烷基或Ar-二基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、或未 取代的或被A或F单基取代的1，4-亚苯基，此外还可以是吡啶二基， 优选吡啶-2，5-二基。特别地，Y是未取代或被甲基、乙基或丙基单基 取代的1，3-或1，4-亚苯基。

Ar是，例如，未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选苯基、萘 基或联苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰 基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨 基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、 丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基单 基取代、双取代或三取代。

Ar最优选未取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基。

Ar′是，例如，未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选苯基、萘 基或联苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰 基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨 基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、 丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基单 基取代、双取代或三取代。

Ar′最优选未取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基。

Het是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯 基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、 3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3- 或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4- 或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二 唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5- 基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4- 哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、 1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、 2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、 2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、 4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉 基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉 基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-， 5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选1，3-苯并二氧-5-基、 1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并 噁二唑-5-基。

杂环基团可以被部分或全部氢化。

Het也可以是，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5- 二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环 -4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯 基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、 四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、 四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、 1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌 啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、 1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、五氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、五氢-1-，- 2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，- 3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，- 4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H- 苯并-1，4-噁嗪基，此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯 基、2，3-乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二 氧)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)- 苯基，或择-地，3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更 优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het′是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯 基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、 3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3- 或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4- 或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-，或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二 唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5- 基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4- 哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、 1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、 2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、 2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、 4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉 基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-口曾啉 基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-， 5-，6-，7-或8-2h-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选1，3-苯并二氧-5-基、 1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并 噁二唑-5-基。

杂环基团可以被部分或全部氢化。

Het′也可以是，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5- 二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环 -4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯 基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、 四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、 四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、 1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌 啶基、2-，3-或4-吗啉基、五氢-2-，-3-或-4-吡喃基、五氢-1-，-2-，-4- 或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，- 4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，- 5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯 并-1，4-噁嗪基，此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯 基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二 氧)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)- 苯基，或3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更优选2，3- 二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

T优选(CH₂)₃或(CH₂)₄。

式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此以各种立体异构形 式存在。式I包括了所有的这些形式。

因此，本发明尤其涉及式I化合物，其中上述基团中至少有一个 具有上面所说的优选含义。化合物的一些优选基团可以用下列亚结构 式Ia-Iq表示，它们对应于式I，并且其中没有更详细指定的基团如 式I所定义，但其中

在Ia中

E是Ar或Het，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

在Ib中

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；

在Ic中

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基；

在Id中

E是Ar或Het，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基；

在Ie中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基；

在If中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；

在Ig中

X是CONH、CONHCH₂、CH₂NH或CH₂NHCH₂；

在Ih中

Y是Ar-二基或Het-二基；

在Ii中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

Y是Ar-二基；

在Ij中

X是CONH；

在Ik中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

X是CONH，

Y是Ar-二基；

在Il中

T是(CH₂)₃或(CH₂)₄；

在Im中

Het是具有1到2个N、O-和/或S原子的，单环的或二环的， 饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A 单基取代或双取代；

在In中

Y是Ar-二基或Het-二基，

Ar是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

Het是具有1到2个N、O和/或S原子的，单环的或二环的，饱 和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A单基 取代或双取代；

在Io中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

X是CONH，

Y是Ar-二基或Het-二基，

Het是具有1到2个N、O和/或S原子的，单环的或二环的，饱 和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A单基 取代或双取代，

T是(CH₂)₃或(CH₂)₄；

在Ip中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或-1，2-二基，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

X是CONH，

Y是Ar-二基，

T是(CH₂)₃或(CH₂)₄；

在Iq中

E是苯基或异喹啉基，其各自被R¹单基取代，

R¹是CN、脒基、Hal、NH₂、CH₂NH₂或

W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或-1，2-二基，

Ar′是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基，

A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，

X是CONH，

Y是Ar-二基，

T是(CH₂)₃或(CH₂)₄，

Ar是未被取代或被Hal、A或CF₃单基取代或双取代的苯基；

以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有 比例的混合物。

另外，式I化合物以及用于其制备的起始原料是用本身已知在已 知适合于所述反应的反应条件下是精确的、如文献中所描述的方法来 制备的(如在诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart的标准著作中)。在这种情况下，可以使用各种本身已知 的变量，但在此没有作进一步的详述。

如果需要，还可以就地生成起始原料，这样它们就可以不用从反 应混合物中分离出来，而是立即进一步转变成式I化合物。

式II、III、IV和V的起始化合物通常是已知的。然而如果是新的， 它们可以用本身已知的方法来制备。

式I化合物可以优选地通过式II化合物与式III化合物反应来获 得。

反应通常是在酸结合剂，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳 酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另 外一种弱酸盐的存在下、在惰性溶剂中进行的。有机碱如三乙胺、二 甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式II苯酚组分，或者式III的烷基 化衍生物的加入也可能是有利的。根据所使用的条件，反应时间从几 分钟到14天，反应温度介于大约0°到150°之间，通常介于20°到 130°之间。

适宜的惰性溶剂为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲 烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚 类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类， 例如乙二醇单甲醚或单乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮 类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基 甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)； 二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或 硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

此外，式I化合物还可以优选通过式IV化合物与式V化合物反应 获得。

反应通常是在惰性溶剂中以及在上述条件下进行的。

在式IV化合物中，L优选Cl、Br、I或游离的或被反应性修饰的 OH基，例如，活化的酯、imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺 酰氧(优选甲基磺酰氧或三氟甲基磺酰氧)或具有6-10个碳原子的芳 基磺酰氧(优选苯基磺酰氧或对甲苯基磺酰氧)。在典型的酰化反应 中，这一类型用来活化羧基的基团在文献中有记载(如在诸如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的标准著 作中)。有利地，就地生成活化的酯，例如通过HOBt或N-羟基琥珀酰 亚胺的加入。

反应通常是在酸结合剂，优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲 基苯胺、吡啶或喹啉、或过量的式IV羧基成分的存在下，在惰性溶剂 中进行的。

碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或 碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另外一种弱酸盐的加入是有利的。

根据所使用的条件，反应时间从几分钟到14天，反应温度介于大 约-30°到140°之间，通常介于-10°到90°之间，尤其是介于0°到 70°之间。

适宜的惰性溶剂是上面提到的那些。

此外，还可以通过溶剂分解剂或氢解剂的处理，将式I化合物从 它们的一种官能衍生物中释放出来而获得式I化合物。

可以在例如催化剂(如阮内镍)的存在下，用氢处理，将脒基从 它的噁二唑衍生物中释放出来。适宜的溶剂如下所述，尤其是醇类，例 如甲醇或乙醇，有机酸类，例如乙酸或丙酸，或其混合物。氢解作用 通常是在0到100°的温度下、1到200bar的压力下进行的，优选 20-30°(室温)和1-10bar。

例如通过氰基化合物与羟胺反应以及与碳酰氯、二烷基碳酸酯、 氯甲酸酯、N，N′-羰基二咪唑或反应，引入噁二唑基。

用于溶剂分解或氢解的优选的起始原料是那些符合式I的化合 物，但它们包含相应的受保护的氨基和/或羟基、而不包含一个或多个 游离的氨基和/或羟基。优选这些化合物带有氨基保护基而不是键合到 N原子上的H原子，特别优选的化合物带有R′-N基团(其中R′是氨基 保护基)，而不带有HN基团；和/或这些化合物带有羟基保护基而不 是羟基的H原子，例如符合式I的、带有-COOR″基团(其中R″是羟基 保护基)，而不带有-COOH基团的那些化合物。

优选的起始原料也是噁二唑衍生物，其能转化成相应的脒基化合 物。

在起始原料的分子中也可能存在多个——相同的或不同的——受 保护的氨基和/或羟基。如果这些保护基团相互不同，可以在多种情况 下将它们选择性地裂解除去。

术语“氨基保护基”是已知的一般性术语，指的是适合用于保护 (封闭)氨基不发生化学反应的基团，当分子中的其它位置进行完所 需的化学反应以后，其应当很容易被除去。典型的这类基团具体为未 取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基 在所需的反应(或反应序列)发生以后会被除去，因而它们的类型以 及大小并不是关键；然而，它们优选具有1-20个、尤其是1-8个碳原 子。术语“酰基”在本方法中将作最广义的解释。它包括由脂肪族、 芳代脂肪族、芳香族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基，特别是烷氧 羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有烷酰基，例 如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例 如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧 羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)以及2- 碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧苄氧羰基 和FMOC；以及芳磺酰基、例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr， 此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样是已知的一般性术语，指的是适合用于 保护羟基不发生化学反应的基团，当分子中的其它位置进行完所需的 化学反应以后，其应当很容易被除去。典型的这类基团为上面提到的 未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性 质和大小并不是关键，由于它们在所需的反应或反应序列发生以后又 会被除去；优选具有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保 护基的实例具体是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺 酰基、叔丁基和乙酰基，尤其优选苄基和叔丁基。

根据所使用的保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸， 也能使用其它无机强酸、例如盐酸或硫酸，强的有机羧酸、例如三氯 乙酸，或磺酸、例如苯磺酸或对甲苯磺酸，将式I化合物从它们的官 能衍生物中释放出来。可以存在其它惰性溶剂，但并不总是必需的。 适合的惰性溶剂优选有机的，例如羧酸、如乙酸，醚、如四氢呋喃或 二噁烷，酰胺、如DMF，卤代烃、如二氯甲烷，此外还可以是醇类、如 甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外，上述溶剂的混合物也是可以的。 在没有加入其它溶剂的情况下优选使用过量的TFA，优选以9∶1的 乙酸与70％高氯酸的混合物的形式来使用高氯酸。裂解的反应温度有利 地为约0到约50°，优选15到30 °(室温)。

可以优选使用例如二氯甲烷中的TFA或二噁烷中大约3-5N的 HCl、于15-30°裂解去除BOC、OBut和Mtr基团，并且可以使用大约 5-50％的二甲胺、二乙胺或的DMF溶液、于15-30°裂解去除FMOC 基团。

能氢解去除的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放 的脒基)可以在例如催化剂(例如贵金属催化剂如有利地负载于载体 (如碳)上的钯)的存在下用氢处理而被裂解去除。此处适合的溶剂 如上所述，尤其是例如醇类、如甲醇或乙醇，或酰胺类、如DMF。氢解 通常是在0到100°的温度和1到200bar的压力下进行的，优选20-30° 以及1-10bar。例如在甲醇中的5-10％Pd/C上，或者于20-30°、在 甲醇/DMF中的Pd/C上使用甲酸铵(代替氢)成功地氢解了CBZ基团。

合适的惰性溶剂的实例为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟 甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或 二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、或乙二醇二甲醚(二 甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类， 例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例 如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙 酸乙酯，或上述溶剂的混合物。

和例如羟胺反应，接着在催化剂如Pd/C的存在下，用氢将N-羟脒 还原可以将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒基，也可以将氨和腈 加成。加成优选按照本身已知的方法分段进行：a)使用H₂S将腈转化 为硫代酰胺，使用烷化剂如CH₃I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨 硫酯，接着，硫酯与NH₃反应生成脒，b)使用醇如乙醇，在HCl的存 在下将腈转化成相应的亚氨酸酯，并且用氨处理亚氨酸酯(Pinner合 成)，或c)将腈与双-(三甲代甲硅烷基)酰胺锂反应，然后水解产 物。

在0到100°的温度下，使用例如乙酸或者使用水中的NaOH或KOH、 水/THF或水/二噁烷可以皂化酯。

此外，按照常规方法，可以使用酰基氯或酸酐来酰化游离氨基， 或者使用未取代的或取代的烷基卤、或用CH₃-C(＝NH)-Oet处理而使游 离氨基烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如 三乙胺或吡啶的存在下，于-60到+30°的温度下进行反应。

式I的碱可以通过使用酸来转化为相关的酸加成盐，例如等量的 碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。适合于这种反应的酸尤 其是那些能供给生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如 硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、或氨基磺酸， 另外还可以是有机酸，尤其是脂肪族的、脂环族的、芳代脂肪族的、 芳香族的或杂环的单碱基或多碱基羧酸、磺酸或硫酸、例如甲酸、乙 酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、 马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、 异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、萘单和二磺酸、以及月桂基硫酸。生理不可接受的酸的盐， 例如盐，可以用于式I化合物的分离和/或提纯。

另一方面，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾) 可以将式I化合物转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属 盐，或转化为相应的铵盐。

还可以使用生理可接受的有机碱，例如乙醇胺。 一些起始原料是新的。因此本申请还涉及式I-I的中间体

其中

R¹是NO₂或NH₂

R是甲基、氯或三氟甲基，

及其盐。

如实施例2中反应图解所示进行制备。

由于它们的分子结构，本发明的式I化合物可能是手性的，也因 此可能以各种对映异构的形式存在。因此它们可以以外消旋型或旋光 型存在。

由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不 同，可能需要使用对映异构体。在这种情况下，可以用本领域技术人 员已知的化学或物理方法将最终产物甚或中间体拆分成对映异构化合 物，或者在合成中直接使用。

在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆解试剂反应可以从混合 物中形成非对映异构体。适合的拆解试剂的实例是旋光活性的酸类， 例如R和S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、 苹果酸、乳酸、适合的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N- 苯磺酰基脯氨酸)、或各种旋光活性的樟脑磺酸。有利的是在旋光活 性的拆解试剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它 碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合 物)帮助下的谱对映异构体拆分。用于此目的的合适的洗脱剂是水 的或醇溶剂的混合物，例如，比例例如是82∶15∶3的己烷/异丙醇 /乙腈。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备药物(药 物制剂)、特别是通过非化学方法制备中的应用。它们可以连同至少 一种固体的、液体的和/或半液体的赋形剂或助剂以及，如果需要，连 同一种或多种其它活性成分一起，制成一种适当的剂量形式。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的衍生 物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及如果 需要，赋形剂和/或助剂的药物。

此外，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的 衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及 任选的赋形剂和/或佐剂的药物。

这些制剂能被用作人类医学或兽医学中的药物。适合的赋形剂是 有机或无机物质，其适合于肠内(如口服)、胃肠外或局部给药，并 且不与新化合物，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、三 乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬酯酸镁、滑石粉或 凡士林发生反应。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊 剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、糖汁或滴剂，适合胃肠外给药的是溶液 剂，优选油基质的或水溶液，此外还有混悬液、乳剂或植入剂，适合 于局部给药的是软膏剂、霜剂或散剂或者鼻腔喷雾剂。新化合物也可 以被冻干，冻干产物用于制备例如注射制剂。所述的制剂可以被灭菌 和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、 用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着剂以及调味剂和/或多种其它活 性成分，例如一种或多种维生素。

式I化合物及其药学可接受的盐可以用于对抗或预防血栓栓塞性 疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、 血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。

一般而言，本发明的物质优选以每剂量单位大约1到500mg，尤 其是5到100mg的剂量给药。优选日剂量为大约0.02到10mg/kg 体重。然而，针对每一个病人的特定剂量取决于多种因素，例如所使 用的特定化合物的功效、年龄、体重、全身的健康状况、性别、饮食、 给药时间和方法、排泄率、联合用药以及所的具体疾病的严重程 度。优选口服给药。

此外，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的 衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及 至少一种其它药物活性成分的药物。

本发明也涉及包含独立包装

a)有效量的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及 其立体异构体，包括其所有比例的混合物，

以及

b)有效量的其它药物活性成分 的装置(药盒)。

装置包含适合的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。装 置可以包含例如独立的安瓿，每一安瓿都包含有效量的式I化合物和/ 或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例 的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物。

此外，本发明还涉及式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂 化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种其它药 物活性成分联合在制备血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、 卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、 肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。

在上下文中，所有的温度都以℃表示。在下列实施例中，“常规 处理”的意思是如果需要则加入水，如果需要则根据最终产物的组成 调节pH至2到10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各 相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物经硅胶层析和/或通过结晶来纯 化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：EI(电子流轰击离子化)M⁺

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电子流喷雾离子化)(M+H)⁺(除非特殊说明)

实施例1

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊 酰胺如下列图解所示制备：

含有5.00g(36.2mmol)4-硝基苯胺和6.41g(36.2mmol) 3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液于室温下搅拌过夜。然后将反应混 合物倒在冰上。在这一过程中沉淀的沉淀物被抽滤并干燥，得到N-(4- 硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黄固体；ESI279。

13.0g(40.0mmol)碳酸铯被加到含有7.40g(26.6mmol) N-(4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中，混合物 在70℃搅拌18小时。反应混合物经常规处理，使用乙酸乙酯/石油醚 洗脱剂对粗产物进行硅胶柱层析，得到2-(4-硝基苯基)异噻唑烷1，1- 二氧化物的淡黄固体；ESI243。

1.0g水潮湿的阮内镍被加到含有2.60g(10.7mmol)2-(4-硝 基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氢呋喃溶液中，混合物在 室温下被氢化。过滤催化剂，蒸发滤液，得到2-(4-氨基苯基)异噻唑 烷1，1-二氧化物的褐固体；ESI213。

101μl(1.00mmol)4-甲基吗啉被加到含有212mg(1.00mmol) 2-(4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物、276mg(1.00mmol)2-[3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸、192mg(1.00mmol)N-(3- 二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和135mg(1.00 mmol)羟基苯并三唑氢氧化物(HOBt)的1ml DMF溶液中，混合物在 室温下搅拌24小时。反应混合物被倒进水中，过滤沉淀物，得到2- [3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)苯基]戊酰胺的无固体；ESI471。

1.5g水潮湿的阮内镍、0.5ml冰醋酸和0.5ml水被加到含有 200mg(0.425mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]- N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺的10ml甲醇溶液 中，混合物被氢化。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到2-(3-脒基苯氧 基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺乙酸盐(“AA”) 的无固体；ESI431。

下列化合物可以类似地得到：

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基 苯基]戊酰胺乙酸盐，ESI335；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-3- 苯基丙酰胺。

实施例2

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3- 甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：

含有5.51g(36.2mmol)2-甲基-4-硝基苯胺和6.41g(36.2 mmol)3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液在室温下搅拌过夜。然后将 反应混合物倒在冰上。在这一过程中沉淀的沉淀物被抽滤并干燥，得 到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黄固体；ESI 293。

11.1g碳酸铯(34.0mmol)被加到含有6.50g(22.2mmol) N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中， 混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物经常规处理，使用乙酸乙酯/ 石油醚洗脱剂对粗产物进行硅胶柱层析，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基) 异噻唑烷1，1-二氧化物的淡黄固体；ESI257。

1.0g水潮湿的阮内镍被加到含有2.50g(9.76mmol)2-(2-甲 基-4-硝基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氢呋喃溶液中，混 合物在室温下被氢化。过滤催化剂，蒸发滤液，得到2-(2-甲基-4-氨 基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的淡黄固体；ESI227。

51μl(0.500mmol)4-甲基吗啉被加到含有113mg(0.500mmol) 2-(2-甲基-4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物、126mg(0.500 mmol)(3-氰基苯基氨)、96.0mg(0.500mmol)N-(3-二甲氨 基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和68mg(0.500mmol) 羟基苯并三唑氢氧化物(HOBt)的1mlDMF溶液中，混合物在室温下 搅拌24小时。反应混合物被倒进水中，过滤沉淀物，得到2-(3-氰基 苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙 酰胺的无固体；ESI461。

200mg水潮湿的阮内镍和1.0ml甲醇氨溶液被加到含有200mg (0.434mmol)2-(3-氰基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2- 基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的3ml甲醇溶液中，混合物在50℃ 被氢化。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到2-(3-氨基甲基苯基氨)- N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的无 固体；ESI465。

137mg(0.295mmol)2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧 代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺被溶解在含有2.95ml (0.295mmol)0.1NHCl的2-丙醇溶液中，混合物在室温下放置2 小时。反应混合物被蒸发，接着被冻干，得到2-(3-氨基甲基苯基 氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺 盐酸盐(“BB”)的无固体；ESI465。

下列化合物可以类似地得到：

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯 基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI451；

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基) 苯基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基) 苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，

2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3- 甲基苯基]-3-苯基丙酰胺。

药理学数据

表1对受体的亲和力

化合物编号 FXa-IC ₅₀[M] TF/FVIIa-IC ₅₀[M]

″AA″ 3.5×10 ^-7 4.5×10 ^-7

″BB″ 4.9×10 ^-7 8.7×10 ^-7

实施例3

下列化合物可以与实施例1类似地得到：

1-[1-(3-脒基苯基)-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2- 基)苯基]酰胺

实施例4

下列化合物可以与实施例2类似地得到：

1-[1-(3-氨基甲基苯基)-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)苯基]碳酰胺，ESI429以及

1-[1-(3-氨基甲基苯基)-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)-3-甲基苯基]碳酰胺，ESI443。

实施例5

2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)- 3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺如下列图解所示制备：

下列化合物可以类似地得到：

(2S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷- 2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI483；

(2S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷- 2-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI469。

下列化合物可以类似地得到：

2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)- 3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，

2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基) 苯基]-3-苯基丙酰胺。

实施例6

2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲 基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：

(2R)-2-苯基甘氨酸的类似反应得到下列化合物：

(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)- 3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513以及

(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)- 苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513。

下列化合物可以类似地得到：

2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲 基苯基]-3-苯基丙酰胺，

2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲 基苯基]戊酰胺。

2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2- 基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：

(2R)-2-羟的类似反应得到下列化合物：

(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI514以及

(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑 烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI500。

下列化合物可以类似地得到：

2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2- 基)-3-甲基苯基]戊酰胺，以及

2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2- 基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射用管形瓶

含有100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的31双蒸水溶液用 2N盐酸调节到pH 6.5，除菌过滤，分装到注射用管形瓶中，在无菌条 件下冻干并在无菌条件下密封。每一注射用管形瓶包含5mg活性物 质。

实施例B：栓剂

将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂及1400g可可油的混 合物一起熔化，倒入模具中并冷却。每一个栓剂包含20mg活性成分。

实施例C：溶液

制备包含1g式I活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水溶液。调节pH到6.8， 并将该溶液加至11，照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。

实施例D：软膏剂

500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑 石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压片制成片剂，以此方 式制成的片剂中每片含10mg活性成分。

实施例F：包衣片剂

与实施例E类似地压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、 西黄蓍胶和染料组成的包衣液按照常规方法包衣。

实施G：胶囊

按照常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，以此方式 制成的胶囊中每一胶囊包含20mg活性成分。

实施例H：安瓿

包含1kg式I活性成分的60 l双蒸水溶液除菌过滤，分装到安 瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一安瓿包含10mg 活性成分。