一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法与流程

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1.本发明属于生物材料制备领域，主要涉及一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法。

背景技术：

2.血管化在骨缺损修复过程中扮演不可或缺的作用，许多骨修复材料因早期血管化能力差而导致植入失败，因此，提高骨修复材料的血管化能力是实现成功修复骨缺损的关键一步。骨缺损处血管生长受损，此外，由于缺损处血管缺少会导致氧和养分供应不上，实现自修复难度很大。现存的骨修复材料的成血管能力较差，在缺氧和养分的缺损部位表现出较为漫长的血管化能力，难以满足植入材料在缺损处快速实现血管化的需求，这就要求植入材料在缺少氧和养分环境中具有较强的促成血管能力。羟基磷灰石是人体自体骨的主要无机成分，具有很好的生物相容性、骨诱导性和骨传导性，且人工合成羟基磷灰石技术简单成本低，但羟基磷灰石是在体内稳定存在的钙磷盐，表现出较低的溶解速率，在一定程度上不能满足植入材料与组织生长速率相匹配的要求。虽然羟基磷灰石溶解释放的钙离子具有一定的成血管功能，但效果还达不到预期要求。钴是人体组织生长发育过程中不可或缺的微量元素之一，此外，钴是对造血具有特殊功能的维生素b12的组成部分，含量高达4.5%。钴能促进诱导缺氧因子（hif-1）和血管内皮生长因子在mg-63中的表达，具有诱导缺氧成血管的能力。此外，钴元素掺杂羟基磷灰石可以降低羟基磷灰石的结晶度，在改善其降解速率的同时还能提高其成血管能力。

技术实现要素：

3.本发明针对上述背景中存在的问题，提出一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，以四水硝酸钙、六水硝酸镁、十二水磷酸氢二钠和尿素为原料，采用水热合成和植酸小分子（ip6）模板剂调控形貌来制备掺钴羟基磷灰石微球。所制备的掺钴羟基磷灰石微球尺寸分布为2-4um，具有良好的球形度且粒径分布较集中，表面光滑，可对不规则骨缺损进行填充，且钴元素具有诱导血管再生能力，是骨缺损修复的优良候选材料。
4.一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，包括以下步骤：步骤1，将磷酸氢二钠na2hpo4溶解于去离子水中配置磷酸氢二钠na2hpo4溶液；步骤2，在磁力搅拌下，向上述配好溶液中加入硝酸钙ca(no3)2和硝酸钴 co(no3)2，使得（co+ca）/p=1.67，co/(co+ca)=0.05，上述两个比值均为摩尔比；步骤3，向上述悬浊液中加入六磷酸肌醇ip6，充分搅拌均匀；步骤4，用硝酸hno3溶液将上述溶液的ph调至2-3，溶液稳定后呈透明粉红；步骤5，往上述调好ph的溶液中加入尿素，搅拌至溶液透明；步骤6，将上述溶液转入聚四氟乙烯反应釜中反应；步骤7，待反应完成冷却至室温，取出反应物用去离子水离心清洗至上清液ph为7.0-7.8，再用无水乙醇离心；步骤8，将清洗完毕的反应物放入烘箱中烘干，得到掺钴羟基磷灰石微球。
5.本发明达到的有益效果为：（1）采用原料来源丰富且廉价，制备工艺简易成熟，操作简单，产率可观，可进行批量生产；（2）合成得到的掺钴羟基磷灰石微球可以成为临床应用提供优良的药物载体和骨缺损修复材料；（3）制备的掺钴羟基磷灰石微球球形度好，其较规整的球形度增加了掺钴羟基磷灰石的可流动性，其中的钴元素可改善微球的成血管性能和降解速率，最终提高羟基磷灰石微球的成血管能力。
附图说明
6.图1为本发明实施例中掺钴羟基磷灰石微球的合成方法流程图。
7.图2为掺钴羟基磷灰石微球的扫描电子显微镜图。
具体实施方式
8.下面结合说明书附图对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
9.一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，以四水硝酸钙、六水硝酸钴、十二水磷酸氢二钠和尿素为原料，采用水热合成和尿素分解提供氨与水结合形成氨水产生氢氧根制备掺钴羟基磷灰石微球，以钴元素和ip6小分子模板剂作为形貌调控剂共同调控微球的形貌。钴离子掺入羟基磷灰石晶格中取代钙离子的位置，造成晶格畸变，使得羟基磷灰石晶体沿c轴择优生长速度缓慢，最终a、b和c轴的生长速度相近，羟基磷灰石形貌向球状发育；ip6分子能选择性地吸附在羟基磷灰石的某些晶面上，抑制晶面的生长，从而阻止微球表面微纳结构的形成，最终表现为光滑的表面形貌。所述掺钴羟基磷灰石微球尺寸分布为2-4um，可作为诱导血管再生材料和不规则骨缺损的填充材料。
10.一种掺钴羟基磷灰石微球的制备方法，包括以下步骤：步骤1，用去离子水配置30ml浓度为0.06mol/l的na2hpo4溶液。
11.步骤2，在磁力搅拌下，向上述配好溶液中加入0.673g的ca(no3)2和0.044g 的co(no3)2，使得（co+ca）/p=1.67，co/(co+ca)=0.05，上述两个比值均为摩尔比。
12.步骤3，向上述悬浊液中加入0.396gip6（2%），充分搅拌均匀。
13.步骤4，用10.83mol/l的稀hno3溶液将上述溶液的ph调至2-3，溶液稳定后呈透明粉红。
14.步骤5，往上述调好ph的溶液中加入1g尿素（0.56mol/l），搅拌至溶液透明。
15.步骤6，将上述溶液转入聚四氟乙烯反应釜中反应，反应条件为150℃，3h。
16.步骤7，待反应完成冷却至室温，取出反应物用去离子水离心清洗至上清液ph为7.8，再用无水乙醇离心2次。
17.步骤8，将清洗完毕的反应物放入烘箱（60℃）中48h，即可得到掺钴羟基磷灰石微球。
18.以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明的保护范围并不以上述实施方式为限，但凡本领域普通技术人员根据本发明所揭示内容所作的等效修饰或变化，皆应纳入权利要求书中记载的保护范围内。

技术特征：

1.一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：步骤1，将磷酸氢二钠na2hpo4溶解于去离子水中配置磷酸氢二钠na2hpo4溶液；步骤2，在磁力搅拌下，向上述配好溶液中加入硝酸钙ca(no3)2和硝酸钴 co(no3)2，使得（co+ca）/p=1.67，co/(co+ca)=0.05，上述两个比值均为摩尔比；步骤3，向上述悬浊液中加入六磷酸肌醇ip6，充分搅拌均匀；步骤4，用硝酸hno3溶液将上述溶液的ph调至2-3，溶液稳定后呈透明粉红；步骤5，往上述调好ph的溶液中加入尿素，搅拌至溶液透明；步骤6，将上述溶液转入聚四氟乙烯反应釜中反应；步骤7，待反应完成冷却至室温，取出反应物用去离子水离心清洗至上清液ph为7.0-7.8，再用无水乙醇离心；步骤8，将清洗完毕的反应物放入烘箱中烘干，得到掺钴羟基磷灰石微球。2.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤1中，用去离子水配置浓度为0.06mol/l的磷酸氢二钠na2hpo4溶液。3.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤3中，加入质量百分比为2%的六磷酸肌醇ip6。4.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤4中，用10.83mol/l的硝酸hno3溶液将上述溶液的ph调至2-3。5.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤5，往上述调好ph的溶液中加入0.56mol/l的尿素。6.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤6中，聚四氟乙烯反应釜中的反应条件为150-180℃，3-4h。7.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤7中，离心速度：5000转，离心时间：3分钟，离心次数：2-3次。8.根据权利要求1所述的一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，其特征在于：步骤8中，将清洗完毕的反应物放入60-70℃烘箱中48-72h。

技术总结

一种掺钴羟基磷灰石微球的合成方法，以四水硝酸钙、六水硝酸镁、十二水磷酸氢二钠和尿素为原料，采用水热合成和植酸小分子（IP6）模板剂调控形貌来制备掺钴羟基磷灰石微球。所制备的掺钴羟基磷灰石微球尺寸分布为2-4um，具有良好的球形度且粒径分布较集中，表面光滑，可作为优良的药物载体和骨缺损的填充，且钴元素具有诱导血管再生能力，是骨缺损修复的优良候选材料。本发明的原料来源丰富且廉价，制备工艺简易成熟，产率可观，可进行批量生产，有望为临床应用提供优良的药物载体和骨缺损修复材料。材料。材料。