一种中药颗粒制剂的制备方法及中药颗粒制剂

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1.本发明涉及中药颗粒制剂技术领域，具体涉及一种中药颗粒制剂的制备方法及中药颗粒制剂。

背景技术：

2.传统工艺配制的中药制剂制备中药颗粒制剂，多采用由中药饮片经水煎煮提取制成清膏，加蔗糖粉制粒，当清膏收率约为60％时，一帖92g饮片可得清膏55g，一般中药颗粒剂清膏与糖粉的比例为1：5，方可制粒，故一帖饮片可制得颗粒约275g，服用量过大，影响患者用药。
3.且现有的中药颗粒制剂制备方法中，制备清膏时，清膏的得膏率以及其中的有效成分含量往往不能满足要求，因此急需一种更为先进的技术工艺来优化工艺条件。

技术实现要素：

4.为了解决现有技术存在的技术缺陷，本发明提供了一种中药颗粒制剂的制备方法及中药颗粒制剂。
5.本发明采用的技术解决方案是：一种中药颗粒制剂的制备方法,包括以下步骤：
6.(1)按处方配制中药原料；
7.(2)在中药原料中加入中药原料药材质量的8倍的水后进行煎煮，煎煮一小时后过滤得到第一次煎煮的药液；
8.(3)在第一次煎煮过滤的中药原料再加入原始原料药材质量的7倍的水后再次进行煎煮，煎煮一小时后过滤得到第二次煎煮的药液；
9.(4)合并两次煎煮的药液后浓缩至相对密度70℃条件下为1.19～1.21的清膏；
10.(5)将得到的清膏取部分备用；其余清膏干燥得到干膏粉；
11.(6)将得到的干膏粉与备用的清膏以及蔗糖粉混匀得到湿颗粒，干燥后得到所述的中药颗粒制剂。
12.所述的步骤(4)中药液浓缩的条件为真空负压0.06-0.08mpa，60-80℃条件下。
13.所述的步骤(5)中干燥得到干膏粉的条件为真空负压0.07-0.09mpa，60-80℃条件下干燥6小时。
14.所述的步骤(6)中湿颗粒的干燥条件为进风温度为90℃，干燥时间为30min。
15.所述的中药原料均为中药饮片。
16.所述的步骤(5)中备用的清膏与制成干膏粉的清膏的质量比为1:4。
17.一种采用所述制备方法制备的中药颗粒制剂，所述的中药颗粒制剂中的中药原料由以下原料药组成：蝉蜕、蜜麸僵蚕、钩藤、天麻、当归、茯苓、麸炒白术、陈皮、制远志、牡丹皮、生地黄、防风、炙甘草。
18.所述的所述的中药颗粒制剂中的中药原料由以下重量的原料药组成：蝉蜕3g、蜜麸僵蚕5g、钩藤10g、天麻9g、当归5g、茯苓10g、麸炒白术10g、陈皮5g、制远志5g、牡丹皮10g、
生地黄10g、防风5g、炙甘草5g。
19.本发明的有益效果是：本发明提供了一种中药颗粒制剂的制备方法及中药颗粒制剂，优化了现有的制备清膏的工艺条件，使得膏率更高，制备的清膏中有效成分的含量更高，制备工艺更为稳定，并且采用1/5清膏作粘合剂，4/5清膏制成干膏粉，再加适量蔗糖粉制成颗粒的工艺方法，使得现有的颗粒制剂制备方法中需要大量添加的辅料蔗糖用量大大减少，一帖饮片制得颗粒由275g大大减少到90g，更加方便患者用药。
附图说明
20.图1为本发明中药颗粒制剂的制备方法工艺流程图。
具体实施方式
21.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
22.剂型及规格选择
23.本品处方为温州医科大学附属眼视光医院临床经验方，由中药饮片经水煎煮提取配制成中药颗粒剂，颗粒剂为中药制剂的常用剂型，与汤剂较为接近，故选择颗粒剂为本品的剂型。
24.本品临床处方为：蝉蜕3g蜜麸僵蚕5g钩藤10g天麻9g当归5g茯苓10g麸炒白术10g陈皮5g制远志5g牡丹皮10g生地黄10g防风5g炙甘草5g(合计92g)。
25.本品配制处方为：蝉蜕9kg蜜麸僵蚕15kg钩藤30kg天麻27kg当归15kg茯苓30kg麸炒白术30kg陈皮15kg制远志15kg牡丹皮30kg生地黄30kg防风15kg炙甘草15kg(合计276kg)。配制成270kg颗粒。折算成临床处方量，为每日服用90g。按照一日3次进行服用，则每次服用30g。本着携带方便、服用方便的原则，选择每袋装15g。折算成饮片量，本品每袋相当于饮片15g。(276kg/270kg*15g/袋＝15g/袋)
26.配制工艺研究
27.制法
28.将以上13味药煎煮两次，第一次加药材8倍量水煎煮1小时，第二次加药材7倍量水煎煮1小时，两次药液过滤，合并药液，浓缩至相对密度1.19～1.21(70℃)的清膏，取133g备用；其余清膏制成干膏粉，加入蔗糖粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，包装即得，详细工艺流程如图1所示。
29.辅料筛选研究
30.本品为应用传统工艺配制的中药制剂，由中药饮片经水煎煮加蔗糖制成颗粒，蔗糖为颗粒剂最常用的辅料。
31.工艺研究
32.本品为应用传统工艺配制的中药制剂，由中药饮片经水煎煮提取清膏，加蔗糖制成颗粒。由于所用药味均为饮片投料，不涉及粉碎，故不再考察粒度。因临床使用为煎煮2次，故煎煮次数同临床一样为2次。采用l9(34)正交试验优选天蝉熄风颗粒的最佳提取工艺，
以第1次加水量、第2次加水量、第1次煎煮时间和第2次煎煮时间为考察因素，以天麻素及得膏率为考察指标，天麻素的权重系数为0.8，得膏率的权重系数为0.2。因素和水平见表1，正交设计表见表2。
33.表1：天蝉熄风颗粒提取工艺优选因素和水平表
[0034][0035]
各水平设置的依据：
[0036]
加水量：取10倍量的临床处方量中药饮片约920g(蝉蜕30g蜜麸僵蚕50g钩藤100g(后下)天麻90g当归50g茯苓100g麸炒白术100g陈皮50g制远志50g牡丹皮100g生地黄100g防风50g炙甘草50g)，置于20l中药煎药机中，第1次加水6.4l(约为7倍加水量)，没过中药饮片约2cm，浸泡0.5小时后，液面完全浸没中药饮片，并略高于中药饮片。故本次试验设置第1次加水量的水平从7倍量开始，依次递增1倍量，最终设置为7倍量、8倍量、9倍量，第2次药材不再吸水，加水量的水平从5倍量开始，依次递增1倍量，最终设置为5倍量、6倍量、7倍量。
[0037]
煎煮时间：中药常用的煎煮时间为1小时，本次试验设置第1次煎煮时间的水平以1小时为起点，每次向上浮动0.5小时，最终设置为1.0小时、1.5小时、2.0小时，第2次煎煮时间的水平以0.5小时为起点，每次向上浮动0.5小时，最终设置为0.5小时、1.0小时、1.5小时。
[0038]
煎煮次数：因临床使用为煎煮2次，故煎煮次数同临床一样为2次，不再作为因素考察。
[0039]
表2：天蝉熄风颗粒提取工艺优选正交设计表
[0040][0041]
(1)煎煮药液的制备
[0042]
具体试验方案如下：
[0043]
称取蝉蜕30g蜜麸僵蚕50g钩藤100g(后下)天麻90g当归50g茯苓100g麸炒白术100g陈皮50g制远志50g牡丹皮100g生地黄100g防风50g炙甘草50g(合计920g)。平行操作9份。
[0044]
试验1：取其中1份，煎煮2次，分别加水6440g、4600g，各煎煮1.0、0.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0045]
试验2：取其中1份，煎煮2次，分别加水6440g、5520g，各煎煮1.5、1.0小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0046]
试验3：取其中1份，煎煮2次，分别加水6440g、6440g，各煎煮2.0、1.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0047]
试验4：取其中1份，煎煮2次，分别加水7360g、4600g，各煎煮1.5、1.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0048]
试验5：取其中1份，煎煮2次，分别加水7360g、5520g，各煎煮2.0、0.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0049]
试验6：取其中1份，煎煮2次，分别加水7360g、6440g，各煎煮1.0、1.0小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0050]
试验7：取其中1份，煎煮2次，分别加水8280g、4600g，各煎煮2.0、1.0小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0051]
试验8：取其中1份，煎煮2次，分别加水8280g、5520g，各煎煮1.0、1.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0052]
试验9：取其中1份，煎煮2次，分别加水8280g、6440g，各煎煮1.5、0.5小时，滤过；合并浓缩，放冷，记录药液体积和重量，备用。
[0053]
具体投料药材量见表3。
[0054]
表3：天蝉熄风颗粒提取工艺优选正交试验投料药材量
[0055][0056]
(2)煎煮药液的检测
[0057]
照高效液相谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
[0058]
谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05％磷酸(1:99)为流动相；检测波长为220nm。理论塔板数按天麻素峰计算应不低于5000。
[0059]
对照品溶液的制备取天麻素对照品适量，精密称定，加乙腈-水(3∶97)混合溶液制成每1ml含50μg的溶液，即得。
[0060]
供试品溶液的制备取颗粒适量，研细，取约10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，时时振摇，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液10ml，浓缩至无醇味，浓缩液转移至25ml量瓶中，用乙腈-水(3∶97)混合溶液多次洗涤蒸发皿，洗涤液并入量瓶，用乙腈-水(3∶97)混合溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0061]
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相谱仪，测定，即得。
[0062]
检测结果见表4。
[0063]
表4：天蝉熄风颗粒提取工艺优选正交试验检测结果
[0064][0065]
综合得分＝天麻素含量/最高测得值*80+浸膏获得量/最高测得值*20
[0066]
(3)眨眼颗粒提取工艺研究结果分析
[0067]
方差分析结果见表5。
[0068]
表5：天蝉熄风颗粒提取工艺正交试验结果方差分析表
[0069]
方差来源平方和自由度均方f值显著性a一次加水量152.0471276.023532.2453688不显著b二次加水量144.7642272.382092.1378183不显著c一次煎煮时间39.76443219.882210.5872248不显著d二次煎煮时间67.71585233.857931.0000不显著总和1611.8708
ꢀꢀꢀ
[0070]
注：f
1-0.05
(2，8)＝4.46；f
1-0.10
(2，8)＝8.65
[0071]
由极差分析可知四个工艺因素的重要性从高到低排列依次为：b二次加水量》a一次加水量》d二次煎煮时间》c一次煎煮时间，a、b、c均以3水平时最佳，d以1水平时最佳。由方差分析可知，a、b、c、d四个工艺因素的影响无显著性差异。其中a第一次加水量的水平中，8倍量与7倍量的差异较大，8倍量与9倍量的相近，根据试验结果，最终选择加水量为8倍量；b第二次加水量的水平中，6倍量与5倍量的差异较大，7倍量与6倍量的差异稍小一些，根据试验结果，最终选择加水量为7倍量；c第一次煎煮时间的水平中，煎煮2.0小时、煎煮1.5小时、煎煮1.0小时之间的差异均不明显，根据实际情况，最终选择煎煮时间为1小时。d二次煎煮时间的水平中，煎煮1.5小时与煎煮1.0小时的差异较大，煎煮1.0小时与煎煮0.5小时的差异稍小一些，根据试验结果，结合实际情况，最终选择煎煮时间为1时。
[0072]
最终确定的提取工艺为a2b3c1d2，即取中药饮片，第一次加8倍量水煎煮1小时，滤过，再加7倍量水煎煮1小时滤过，合并滤液,
[0073]
(4)天蝉熄风颗粒提取工艺的验证
[0074]
称取蝉蜕30kg蜜麸僵蚕50kg钩藤100kg(后下)天麻90kg当归50kg茯苓100kg麸炒白术100kg陈皮50kg制远志50kg牡丹皮100kg生地黄100kg防风50kg炙甘草50kg，煎煮两次,第一次加药材8倍量水煎煮1.0小时，第二次加药材7倍量水煎煮1.0小时，两次药液过滤，合并药液，浓缩至相对密度1.19～1.21(70℃)的清膏，取13kg备用；其余清膏制成干膏粉，加入蔗糖粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，包装即得。
[0075]
记录药液重量，检测天麻素含量和得膏率。检测结果见表6。
[0076]
表6：天蝉熄风颗粒提取工艺验证结果
[0077][0078]
结果表明确定的提取工艺较为合理。
[0079]
中试研究
[0080]
中试辅料用量研究
[0081]
本品为应用传统工艺配制的中药制剂，由中药饮片经水煎煮提取制成清膏，加蔗糖粉制粒，辅料为蔗糖，本品处方提取清膏得率很高，相对密度为1.20时，清膏收率约为60％，即一帖92g饮片可得清膏55g，一般中药颗粒剂清膏与糖粉的比例为1：5，方可制粒，故一帖饮片可制得颗粒约275g，服用量过大，影响患者用药。为了解决此问题，我们采用约1/5清膏作粘合剂，约4/5清膏制成干膏粉，再加适量蔗糖粉制成颗粒，一帖饮片制得颗粒由275g大大减少到90g，且工艺稳定，方便患者用药。
[0082]
中试工艺的开发
[0083]
因中试研究与小试研究相比，煎煮、制粒、干燥、总混等设备不一样，根据制法的需求，增加了部分清膏烘成干膏，粉碎成干膏粉，制粒。具体变化见表7、8、9。
[0084]
表7：主要设备变化汇总
[0085][0086][0087]
表8：主要工艺参数变化汇总
[0088][0089]
表9：总混参数考察表
[0090]
总混时间总混转速平均含量(mg/g)rsd106.95r/min0.38381.1％156.95r/min0.38170.8％206.95r/min0.38100.9％
[0091]
工艺描述
[0092]
将以上13味药煎煮两次，第一次加药材8倍量水煎煮1小时，第二次加药材7倍量水煎煮1小时，两次药液过滤，合并药液，浓缩至相对密度1.19～1.21(70℃)的清膏，取133g备用；其余清膏制成干膏粉，加入蔗糖粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，包装即得。
[0093]
关键步骤、关键工艺参数和中间体的控制
[0094]
关键步骤
[0095]
关键步骤为提取、制粒、总混。
[0096]
提取影响产品的含量、制粒影响产品的收率，总混影响产品的均匀度。
[0097]
关键工艺参数
[0098]
加水量、提取时间：第1次8倍量，第2次7倍量，2次煎煮时间均为1小时。
[0099]
制粒：收率不得小于85％。
[0100]
总混：控制转速6.95r/min，混合15min。
[0101]
中间体的控制
[0102]
内包前的颗粒进行中间体的控制，中间体的控制见表10。
[0103]
表10：中间体的控制
[0104][0105]
工艺验证和评价
[0106]
于2022年4月进行了连续3批工艺验证，验证结果表明，该工艺可以持续生产出符合要求的产品。
[0107]
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
[0108]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种中药颗粒制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤：(1)按处方配制中药原料；(2)在中药原料中加入中药原料药材质量的8倍的水后进行煎煮，煎煮一小时后过滤得到第一次煎煮的药液；(3)在第一次煎煮过滤的中药原料再加入原始原料药材质量的7倍的水后再次进行煎煮，煎煮一小时后过滤得到第二次煎煮的药液；(4)合并两次煎煮的药液后浓缩至相对密度70℃条件下为1.19～1.21的清膏；(5)将得到的清膏取部分备用；其余清膏干燥得到干膏粉；(6)将得到的干膏粉与备用的清膏以及蔗糖粉混匀得到湿颗粒，干燥后得到所述的中药颗粒制剂。2.根据权利要求1所述的一种中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于,所述的步骤(4)中药液浓缩的条件为真空负压0.06-0.08mpa，60-80℃条件下。3.根据权利要求1所述的一种中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于,所述的步骤(5)中干燥得到干膏粉的条件为真空负压0.07-0.09mpa，60-80℃条件下干燥6小时。4.根据权利要求1所述的一种中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于,所述的步骤(6)中湿颗粒的干燥条件为进风温度为90℃，干燥时间为30min。5.根据权利要求1所述的一种中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于,所述的中药原料均为中药饮片。6.根据权利要求1所述的一种中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于,所述的步骤(5)中备用的清膏与制成干膏粉的清膏的质量比为1:4。7.一种采用权利要求1所述制备方法制备的中药颗粒制剂，其特征在于,所述的中药颗粒制剂中的中药原料由以下原料药组成：蝉蜕、蜜麸僵蚕、钩藤、天麻、当归、茯苓、麸炒白术、陈皮、制远志、牡丹皮、生地黄、防风、炙甘草。8.根据权利要求7所述的中药颗粒制剂，其特征在于，所述的中药颗粒制剂中的中药原料由以下重量的原料药组成：蝉蜕3g、蜜麸僵蚕5g、钩藤10g、天麻9g、当归5g、茯苓10g、麸炒白术10g、陈皮5g、制远志5g、牡丹皮10g、生地黄10g、防风5g、炙甘草5g。

技术总结

一种中药颗粒制剂的制备方法及中药颗粒制剂，优化了现有的制备清膏的工艺条件，使得膏率更高，制备的清膏中有效成分的含量更高，制备工艺更为稳定，并且采用1/5清膏作粘合剂，4/5清膏制成干膏粉，再加适量蔗糖粉制成颗粒的工艺方法，使得现有的颗粒制剂制备方法中需要大量添加的辅料蔗糖用量大大减少，一帖饮片制得颗粒由275g大大减少到90g，更加方便患者用药。用药。用药。