一种茚并异喹啉衍生物的制备方法

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1.本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。

背景技术：

2.含氮杂环作为杂环类化合物的一个重要组成部分，广泛存在于许多具有生理和药理活性的天然产物和药物分子中，含氮杂环的有效构建不仅可以实现对天然产物和药物分子的进一步修饰，丰富其种类可进一步推进药物化学和医学的发展。茚并异喹啉是一类具有抗肿瘤活性的化合物，这类化合物可以克服喜树碱类拓扑异构酶i抑制剂的缺陷，获得活性更加稳定、毒性更小的抗肿瘤化合物。随着研究的深入，人们发现茚并异喹啉类化合物还具有top1-tdp1双重抑制活性和潜在的肿瘤预防作用。但是这类茚并异喹啉类骨架在自然界存在的数量不能满足人们的需要，因此高效模块化合成该类化合物具有良好的价值。
3.早期，人们发现了一些合成方法制备茚并异喹啉衍生物，主要是依靠苯胺和醛缩合后再加入高酞酸酐缩合，最后脱氢环化得到茚并异喹啉骨架，如cushman报道的两步合成法制得茚并异喹啉衍生物(j.org.chem,1978,19,3781.)，但该反应需要在酯化后一次加入正丁基锂和才能发生脱氢，且合成杂质过多，增大分离难度，总收率大大降低。因此发展新的方法去构建茚并异喹啉衍生物尤为重要。
4.另一方面，在过渡金属催化下各种偶联试剂参与的芳烃c-h键官能团化环化反应为快速构建含氮杂环骨架提供一种有效的方法，许多过渡金属催化剂和偶联试剂已被开发用于构建不同的骨架，尤其是合成具有含氮杂环骨架的生物活性分子和药物分子。而炔烃在过渡金属催化下经炔烃插入和随后的环化可有效构建新型的碳碳键和碳杂键。
5.炔丙基碳酸酯参与的c-h活化反应类型基本可分为三种：1)经炔烃的迁移插入及β-o消除生成联烯产物，如frank glorius的n-吡啶吲哚作为导向基参与的反应(angew.chem.int.ed.2017,56,6660
–
6664)和麻生明n-甲氧基苯甲酰胺作为导向基参与的反应(natmun.,2015,6,7946)等；2)作为一种内氧化剂和瞬态导向基参与炔烃环加成得到单一构型的环化产物，如frank glorius苯甲酸作为导向基参与的反应(chem.sci.,2019,10,6560
–
6564)等；3)经环加成后及β-o消除生成共二二烯的产物，如朱静的氮亚硝基作为导向基参与的反应(j.am.chem.soc.2013,135,468-473.)等。炔丙基碳酸酯参与的环加成反应有很多，但同时参与活化双芳环的c-h键及发生两次环化的得到四环稠杂环反应鲜有报道。
6.专利申请内容
7.为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。本专利申请中的制备方法是在一锅法条件下，经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉衍生物。
8.为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
9.一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯甲亚胺酸乙酯化合物(式ⅱ)与炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式ⅲ)进行反应，得到茚并异喹啉衍生物(式ⅰ)，其反应方程式如下：
[0010][0011]
其中ar1为含三氟甲基、卤素、醚、苯基、烷基官能团取代的苯环或萘环，ar2为含烷基、苯基官能团取代的苯环或噻吩杂环化合物，r为氢、甲酸甲酯或甲酸乙酯、甲酸异丁酯等。
[0012]
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
[0013]
本技术专利提供的茚并异喹啉衍生物的制备方法基于炔丙基碳酸酯本身具有一定的氧化性和易离去性，同时自身能与金属催化剂配位，解决了炔烃插入后区域选择性的问题，当发生碳氧键断裂后容易发生分子内friedel-crafts反应，进而得到目标化合物，该分子骨架表现出良好的抗肿瘤活性。
附图说明
[0014]
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
[0015]
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
[0016]
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
[0017]
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
[0018]
图5为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
[0019]
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
[0020]
图7为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
[0021]
图8为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
[0022]
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氟谱图；
[0023]
图10为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
[0024]
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
[0025]
图12为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氟谱图；
[0026]
图13为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
[0027]
图14为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
[0028]
图15为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
[0029]
图16为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
[0030]
图17为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
[0031]
图18为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0032]
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员
将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033]
需要说明的是：
[0034]
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
[0035]
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
[0036]
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
[0037]
本专利申请人发现：炔烃在过渡金属催化下经炔烃插入随后的环化可有效构建新型的碳碳键和碳杂键，同时炔丙基碳酸酯在炔丙基位置有一个易离去基团，在有机合成中容易获得有价值的中间体，被广泛应用于各种反应，尤其是串联反应，但较少涉及到c-h官能团化。再加上炔丙基碳酸酯本身就能与金属催化剂参与配位，在发生炔烃的环加成时易得到单一构型的产物，解决了炔烃参与环加成时区域选择性的问题。所以炔丙基碳酸酯是一个优秀的偶联试剂。
[0038]
基于我们课题组一直以来在易转化的弱配位官能团协助的碳氢键活化的基础(acs catal.,2019,9,8749-8756；chemcatchem,2020,12,2358
–
2384(受邀综述)；org.chem.front.,2019,6,284
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289.(扉页论文)；chemmun.,2020,56,11255-11258.chin.j.chem.2020,38,929-934.(扉页论文，入选“breaking report”)chemmun.,2021,57,8075-8078；org.chem.front.,2021,8,6484
–
6490(扉页论文)；org.chem.front.,2022,9,2746-2752.)，本发明使用易转化导向基亚胺酯和用途多样的炔丙基碳酸酯为底物，在一锅法条件下，经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉化合物，为其在生物医药领域的应用提供价值。
[0039]
一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯甲亚胺酸乙酯化合物(式ⅱ)与炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式ⅲ)进行反应，得到茚并异喹啉衍生物(式ⅰ)，其反应方程式如下：
[0040][0041]
其中ar1为含三氟甲基、卤素、醚、苯基、烷基官能团取代的苯环或萘环，ar2为含烷基、苯基官能团取代的苯环或噻吩杂环化合物，r为氢、甲酸甲酯或甲酸乙酯、甲酸异丁酯等。
[0042]
本专利申请使用易转化导向基亚胺酯和用途多样的炔丙基碳酸酯为底物，在一锅法条件下，经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异
喹啉化合物，为其在生物医药领域的应用提供价值。
[0043]
本专利申请中的反应机理在化学反应方程式中表示如下，其中亚胺酸乙酯基团作为导向基dg1，作为定位基团辅助金属催化剂定向活化邻位c-h键形成铑金属络合中间体ⅳ，由于炔烃中的-or可作为瞬态导向基dg2与铑催化剂发生配位，在随后的中间体ⅳ与炔烃络合时dg2会靠近铑中间体ⅳ一侧，进而对炔烃迁移插入形成中间体
ⅴ
，该中间体只有一个特定构型即具有高区域选择性(exclusive regioselectivity)。随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环ⅵ，得到具有茚并异喹啉化合物衍生物ⅰ。
[0044][0045]
在一些实施例中，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n
’‑
二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或几种。
[0046]
在一些优选实施例中，所述金属催化剂为：所述金属催化剂为：五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体中的任一种或几种。
[0047]
在一些优选实施例中，所述卤原子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种或其组合。
[0048]
在一些优选实施例中，所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜、氧化银中的一种或几种。
[0049]
在一些优选实施例中，所述添加剂为金刚烷甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸银、邻硝基苯甲酸中的一种或几种。
[0050]
在一些优选实施例中，所述金属催化剂用量是苯甲亚胺酸乙酯化合物(式ⅱ)用量的5mol％。
[0051]
在一些优选实施例中，所述反应温度为在60℃～100℃进行。
[0052]
在一些优选实施例中，所述反应进行12-24小时。
[0053]
在一些优选实施例中，上述茚并异喹啉衍生物的制备方法，包括以下的具体操作步骤：s1：在反应器，于空气中，依次加入2.1mg二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，39.8mg醋酸铜，9.0mg的金刚烷甲酸，1.0ml的溶剂六氟异丙醇，29.8mg的苯甲
亚胺酸乙酯，52.0mg炔丙基碳酸酯；
[0054]
s2：将反应在100℃温度下反应12小时；
[0055]
s3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
[0056]
接下来，以具体实施例对本专利申请茚并异喹啉衍生物的制备方法进行详细说明。
[0057]
实施例1 5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1a)的制备
[0058]
在一个大气压空气氛围下，向20ml的反应管中依次加入，苯甲亚胺酸乙酯化合物2a(29.8mg,0.20mmol)，(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-基)碳酸异丁酯3a(52.0mg,0.20mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，双三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，金刚烷甲酸(9.0mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,1.0ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚，以58％的产率得到5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1a)。
[0059]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0060][0061]
实施例1制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图1和图2所示。从图1可看出：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(d,j＝8.4hz,1h),8.40(d,j＝7.6hz,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.80-7.76(m,1h),7.56-7.49(m,2h),7.56-7.5(m,1h),7.40-7.38(m,1h),7.32-7.28(m,1h),4.70(q,j＝6.8hz,2h),1.55(t,j＝7.2hz,3h),1.51(s,6h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.4,160.8,152.4,139.1,134.1,131.0,130.7,128.1,126.9,125.5,125.2,125.2,122.7,122.4,121.5,118.8,118.5,62.1,46.9,25.0,14.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例1制得的产物为5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1a)。
[0062]
在本实施例中，茚并异喹啉衍生物5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1a)的制备方法采用一锅法，一步合成，操作简便，合成杂质少，粗产物通过常规的薄层析谱分离，即可分离提纯，大大降低了分离难度，且该制备反应的产率较好，可达58％，因此该反应具有高效的步骤经济性和原子经济性。
[0063]
该实施例中的化学转化提供了一种快速构建茚并异喹啉衍生物，该类分子含有乙氧基这种易转化易离去的基团，便于后期的修饰。
[0064]
实施例2 5-乙氧基-2,7,7-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1b)的制备
[0065]
在一个大气压空气氛围下，向20ml的反应管中依次加入，4-甲基苯甲亚胺酸乙酯化合物2b(32.6mg,0.20mmol)，(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-基)碳酸异丁酯3a(52.0mg,0.20mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，六氟锑酸银(3.5mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，金刚烷甲酸(9.0mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,
1.0ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。该粗产物用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚，以58％的产率得到5-乙氧基-2,7,7-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1b)。
[0066]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0067][0068]
实施例2制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图3和图4所示。从图3可看出：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.4hz,2h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝7.6hz,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.30(d,j＝7.2hz,1h),4.68(q,j＝7.1hz,2h),2.62(s,3h),1.53(t,j＝7.2hz,3h),1.50(s,6h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图4可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.5,160.8,152.4,141.0,139.3,134.5,127.2,126.8,125.3,125.0,122.3,122.1,121.5,118.0,117.0,62.0,46.8,25.0,22.4,14.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例2制得的产物为5-乙氧基-2,7,7-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1b)。
[0069]
本实施例中的(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-基)碳酸异丁酯3a中的炔丙基碳酸酯在炔丙基位置有一个易离去基团，在有机合成中容易获得有价值的中间体，可被应用到c-h官能团化，再加上炔丙基碳酸酯本身就能与金属催化剂参与配位，在发生炔烃的环加成时易得到单一构型的产物，茚并异喹啉衍生物1b，解决了炔烃参与环加成时区域选择性的问题。所以炔丙基碳酸酯是一个优秀的偶联试剂，其同时参与活化双芳环的c-h键及发生两次环化的得到四环稠杂环。
[0070]
因此，该实施例中茚并异喹啉衍生物的制备方法具有高效、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。
[0071]
实施例3 3-氯-5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1c)的制备
[0072]
在一个大气压空气氛围下，向20ml的反应管中依次加入，3-氯苯甲亚胺酸乙酯化合物2c(36.6mg,0.20mmol)，(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-基)碳酸异丁酯3a(52.0mg,0.20mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，三氟乙酸银(agtfa,11.0mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,1.0ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚，以55％的产率得到3-氯-5-乙氧基-7,7-二甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1c)。
[0073]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
7.68(m,5h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.38(t,j＝7.2hz,1h),4.73(q,j＝7.2hz,2h),1.57(s,6h),1.26(t,j＝7.2hz,3h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图8可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.2,166.1,160.6,153.0,141.4,138.9,137.4,133.2,132.4,130.8(q,j＝34.0hz),128.9,127.2,126.8,126.2,125.5(q,j＝3.0hz),122.6(q,j＝254.0hz),122.8,121.7,121.0,62.7,47.3,25.04,14.56。从图9可看出：
19
f nmr(100mhz,cdcl3)δ-62.7。结合以上核磁氢谱、碳谱和氟谱图的结果可知，实施例4制得的产物为5-乙氧基-7,7-二甲基-9-苯基-2-(三氟甲基)-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1d)。
[0083]
本实施例中茚并异喹啉衍生物的制备方法，经简单的一锅法，该转化经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉化合物。该实施例中的反应仅仅需要在1个大气压氛围内，在较温和的温度100℃搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较好的产率(61％)得到最终的目标产物化合物5-乙氧基-7,7-二甲基-9-苯基-2-(三氟甲基)-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1d)。
[0084]
因此，该实施例中茚并异喹啉衍生物的制备方法具有高效、底物范围广、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。
[0085]
实施例5 5-乙氧基-2,3-二氟-7,7,9-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1e)的制备
[0086]
在一个大气压空气氛围下，向20ml的反应管中依次加入，3,4-二氟苯甲亚胺酸乙酯化合物2e(37.0mg,0.20mmol)，(2-甲基-4-(对甲苯基)丁-3-炔-2-基)碳酸乙酯3c(58.8mg,0.20mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，三氟乙酸(tfa,5.7mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,1.0ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚，以55％的产率得到5-乙氧基-2,3-二氟-7,7,9-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1e)。
[0087]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0088][0089]
实施例5制备化合物的核磁氢谱、碳谱和氟谱如图10、图11和图12所示。从图10可看出：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.20-8.16(m,2h),7.36-7.29(m,1h),7.21-7.20(m,1h),4.68(q,j＝9.2hz,2h),2.45(s,1h),1.54(t,j＝6.8hz,3h),1.49(s,3h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图11可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ166.3,159.7,152.1,135.5,134.8,131.1,130.9,128.8,128.0(d,j＝4.0hz),127.1,123.7,123.0,122.5(q,j＝4.0hz),116.5,115.3,115.1,62.5,46.8,25.3,21.4,14.54。从图12可看出：
19
f nmr(100mhz,cdcl3)δ-134.2,-135.9。结合以上核磁氢谱、碳谱和氟谱图的结果可知，实施例5制得的产物为5-乙氧基-2,3-二氟-7,7,9-三甲基-7h-茚并[2,1-c]异喹啉(1e)。
c]异喹啉(1g)的制备
[0100]
在一个大气压空气氛围下，向20 ml的反应管中依次加入，4-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯化合物2g(35.8 mg,0.20 mmol)，((2-甲基-4-(噻吩-3-基)丁-3-炔-2-基)碳酸甲酯3e(44.8 mg,0.20 mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5 mg,0.004 mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01 mmol)，醋酸铜(39.8 mg,0.04 mmol)，金刚烷甲酸(9.0 mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,1.0 ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯为50：1，以65％的产率得到5-乙氧基-2-甲氧基-7,7-二甲基-7h-噻吩并[3'，2'：3,4]环戊基[1,2-c]异喹啉(1g)。
[0101]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0102][0103]
实施例7制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图15和图16所示。从图15可看出：1h nmr(400 mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝9.2 hz,1h),7.53(d,j＝5.2 hz,1h),7.44(d,j＝2.4 hz,1h),7.42(d,j＝5.2 hz,1h),7.13(dd,j＝9.2,2.4 hz,1h),4.64(q,j＝6.8 hz,2h),4.01(s,3h),1.55(s,6h),1.52(t,j＝7.2 hz,3h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图16可看出：
13
c nmr(100 mhz,cdcl3)δ166.1,161.0,158.9,152.3,140.44,134.1,127.0,126.5,119.7,118.3,116.8,113.2,102.1,61.9,55.31,47.42,25.6,14.7。结合以上核磁氢谱和碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为5-乙氧基-2-甲氧基-7,7-二甲基-7h-噻吩并[3'，2'：3,4]环戊基[1,2-c]异喹啉(1g)。
[0104]
本实施例中的((2-甲基-4-(噻吩-3-基)丁-3-炔-2-基)碳酸甲酯3e中的炔丙基碳酸酯在炔丙基位置有一个易离去基团，在有机合成中容易获得有价值的中间体，可被应用到c-h官能团化，再加上炔丙基碳酸酯本身就能与金属催化剂参与配位，在发生炔烃的环加成时易得到单一构型的产物，茚并异喹啉衍生物5-乙氧基-2-甲氧基-7,7-二甲基-7h-噻吩并[3'，2'：3,4]环戊基[1,2-c]异喹啉(1g)，解决了炔烃参与环加成时区域选择性的问题。所以炔丙基碳酸酯是一个优秀的偶联试剂，其同时参与活化双芳环的c-h键及发生两次环化的得到四环稠杂环。
[0105]
因此，该实施例中茚并异喹啉衍生物的制备方法具有高效、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。
[0106]
实施例8 7-乙氧基-5,5-二甲基-5h-苯并[g]茚并[2,1-c]异喹啉(1h)的制备
[0107]
在一个大气压空气氛围下，向20ml的反应管中依次加入，2-萘甲亚胺酸乙酯化合物2g(39.8mg,0.20mmol)，(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3f(32.0mg,0.20mmol)，二价钌催化剂[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(39.8mg,0.04mmol)，金刚烷甲酸(9.0mg,0.05mmol)，六氟异丙醇(hfip,1.0ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物
用制备的硅胶板进行薄层析谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚，以50％的产率得到7-乙氧基-5,5-二甲基-5h-苯并[g]茚并[2,1-c]异喹啉(1h)。
[0108]
该实施例对应的化学反应方程式如下：
[0109][0110]
实施例8制备化合物的核磁氢谱、碳谱如图17和图18所示。从图17可看出：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.98(s,1h),8.30(d,j＝7.6hz,1h),8.11(t,j＝7.6hz,2h),7.63-7.59(m,1h),7.54-7.52(m,2h),7.49-7.45(m,1h),7.34-7.32(m,1h),4.78(q,j＝7.2hz,3h),1.62(t,j＝7.2hz,3h),1.54(s,6h)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图18可看出：
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.0,161.5,152.4,139.5,134.5,130.8,129.3,128.1,127.5,126.9,125.8,125.4,125.0,122.3,121.4,120.9,118.6,117.6,62.4,47.0,24.8,14.6。结合以上核磁氢谱和碳谱图的结果可知，实施例8制得的产物为7-乙氧基-5,5-二甲基-5h-苯并[g]茚并[2,1-c]异喹啉(1h)。
[0111]
本实施例中的制备方法，基于炔丙醇化合物化合物(2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3f本身具有一定的氧化性和易离去性，同时自身能与金属催化剂配位，解决了炔烃插入后区域选择性的问题，当发生碳氧键断裂后容易发生分子内friedel-crafts反应，进而得到目标化合物7-乙氧基-5,5-二甲基-5h-苯并[g]茚并[2,1-c]异喹啉(1h)。
[0112]
因此，该实施例中茚并异喹啉衍生物的制备方法是一种绿、高效合成的方法。该方法具备原料易得，同时具备高原子经济性和步骤经济性的特点。在较温和的反应条件下，高效合成茚并异喹啉衍生物化合物7-乙氧基-5,5-二甲基-5h-苯并[g]茚并[2,1-c]异喹啉(1h)。
[0113]
综上所述，本专利申请使用易转化导向基亚胺酯和用途多样的炔丙基碳酸酯为底物，在一锅法条件下，经过炔丙基碳酸酯作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉化合物，为其在生物医药领域的应用提供价值。
[0114]
基于炔丙基碳酸酯本身具有一定的氧化性和易离去性，同时自身能与金属催化剂配位，解决了炔烃插入后区域选择性的问题，当发生碳氧键断裂后容易发生分子内friedel-crafts反应，进而得到目标化合物，该分子骨架表现出良好的抗肿瘤活性。
[0115]
与此同时，本专利申请茚并异喹啉衍生物的制备方法具有高效、底物范围广、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。
[0116]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
[0117]
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。

技术特征：

1.一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将苯甲亚胺酸乙酯化合物(式ⅱ)与炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式ⅲ)进行反应，得到茚并异喹啉衍生物(式ⅰ)，其反应方程式如下：其中ar1为含三氟甲基、卤素、醚、苯基、烷基官能团取代的苯环或萘环，ar2为含烷基、苯基官能团取代的苯环或噻吩杂环化合物，r为氢、甲酸甲酯或甲酸乙酯、甲酸异丁酯等。2.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n
’‑
二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为：五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体中的任一种或几种。4.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤原子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种或其组合。5.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜、氧化银中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为金刚烷甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸银、邻硝基苯甲酸中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂用量是苯甲亚胺酸乙酯化合物(式ⅱ)用量的5mol％。8.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为在60℃～100℃进行。9.根据权利要求7所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应进行12-24小时。10.根据权利要求1所述的茚并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下的具体的操作步骤：s1：在反应器，于空气中，依次加入2.1mg二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，39.8mg醋酸铜，9.0mg的金刚烷甲酸，1.0ml的溶剂六氟异丙醇，29.8mg的苯甲亚胺酸乙酯，52.0mg炔丙基碳酸酯；s2：将反应在100℃温度下反应12小时；s3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。

技术总结

本专利申请公开了一种茚并异喹啉衍生物的制备方法。该方法以易合成的苯甲亚胺酸乙酯化合物(式Ⅱ)和炔丙基碳酸酯化合物或炔丙醇化合物(式Ⅲ)为底物，通过二价钌催化的双边芳环C-H活化/环化反应得到茚并异喹啉衍生物。具体来说，经简单的一锅法，该转化经过炔丙基碳酸酯或炔丙醇作为瞬态导向基协助炔烃的区域选择性碳氢键活化、环化，随后，炔丙基碳酸酯还作为活化基团经原位生成碳正离子进攻分子内芳环，得到具有茚并异喹啉化合物。这种方法具有高效、底物范围广、高区域、化学选择性等特点，同时使用简单易得的亚胺酯和具有分子内氧化性的炔丙基碳酸酯作为反应底物，此外，该转化所获产物也易于后续的进一步转化。化所获产物也易于后续的进一步转化。化所获产物也易于后续的进一步转化。