一种对溴甲基苯基丙酸的制备方法与流程

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1.本发明涉及药物中间体技术领域，具体涉及一种对溴甲基苯基丙酸的制备方法。

背景技术：

2.对溴甲基苯基丙酸(bmppa，结构式如下i所示)是合成洛索洛芬钠的关键中间体。洛索洛芬钠是1986年由日本三共开发上市的一种非甾体抗炎镇痛药，该药镇痛作用强，消化道副作用小。该药自上市以来，已经被做成多种类型的制剂，目前渐渐成为了解热镇痛药物市场的一线用药，市场容量也变得越来越大。
[0003][0004]
对溴甲基苯基丙酸作为洛索洛芬钠的一个关键中间体，其质量及价格对洛索洛芬钠有着直接的影响。如何更好地合成对溴甲基苯基丙酸，是解决洛索洛芬钠保质保量进行市场供应的关键。第一种方法一般都是由对甲基苯丙酸，利用溴素、三溴化磷或nbs等溴代试剂进行溴化进行制备(cn103342636，cn103265426，cn1294115，cn101412670)；第二种方法一般是用2-苯基丙酸为原料，通过溴甲基化来实现(cn105753685)。
[0005]
其中第一种方法的原料对甲基苯丙酸的制备较为复杂，成本较高；在反应中溴素等溴化试剂在溴原子的利用率方面较低。因此这种方法原材料成本较高，在目前市场竞争中不具备优势，从而被渐渐淘汰。第二种方法的原料2-苯基丙酸可以利用已知成熟的方法便宜地得到后续使用路易斯酸作为催化剂，利用甲醛和氢溴酸水溶液作为溴甲基化试剂，可以方便地得到对溴甲基苯基丙酸。该方法原料成本显著降低，同时工艺简单，适合工业化，因此目前被广泛用于工业化生产中。
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然而，第二种工艺方法目前仍然具有较大的不足。例如在溴甲基化过程中，苯环上的区域选择性较差，在生成对位溴甲基化产物的同时，也会有一定量邻位溴甲基化产物生成，会对其纯度有影响。

技术实现要素：

[0007]
本发明针对现有技术的不足，设计一种适合工业化生产，且纯度高的对溴甲基苯基丙酸的制备方法。
[0008]
本发明的目的之一提供一种对溴甲基苯基丙酸的制备方法，具体包括以下步骤：
[0009]
1)将苯乙腈与碳酸二甲酯加入到反应釜中，甲基化反应后送去蒸馏釜，蒸馏出多余的碳酸二甲酯，之后用去离子水洗涤后静置分层，上层液体继续蒸馏得到bmppa-a；
[0010]
2)将bmppa-a、氢氧化钠和去离子水加入到反应釜中反应一段时间后，向反应液中
滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷，静置分层后，取上层液体蒸馏得到bmppa-b；
[0011]
3)将bmppa-b、氢溴酸和多聚甲醛加入到反应釜中，持续滴加浓硫酸，反应一段时间后，加入乙腈使其结晶，之后固液离心，沉淀为bmppa-c；
[0012]
4)将bmppa-c用甲苯溶解后加入到浆洗结晶釜中结晶，离心分离，液体为甲苯母液，将固体送入重结晶釜中，加入甲苯使其溶解后重结晶，离心分离，固体用去离子水洗涤离心后干燥得到bmppa。
[0013]
本发明的工作原理及有益效果：本发明设计的合成路线通过以苯乙腈为起始原料，与碳酸二甲酯发生高选择性甲基化反应后，再与氢氧化钠和去离子水加入到反应釜中反应一段时间后，向反应液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷静置分层，得到上层液体，以上反应的选择性高，避免后续早溴甲基化过程中，生成邻位溴甲基化产物，从根本上避免更多杂质的带入；整个工艺反应处理简单、反应条件温和、产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少、生产成本低、污染小。采用本技术优化后的合成工艺生产对溴甲基苯基丙酸，以碳酸二甲酯计，收率95％以上，hplc纯度达到99.8％以上，水分≤0.1％，总杂≤0.1％。
[0014]
进一步的，步骤1)中的反应温度为回流温度，时间为12h；第一次蒸馏的温度为80～90℃，第二次蒸馏的温度为90～110℃，压力为-0.09mpa。
[0015]
进一步的，步骤2)中的反应温度为95～105℃，时间为5h，酸化温度为20～40℃,蒸馏温度为90～110℃，压力为-0.09mpa。
[0016]
进一步的，步骤3)中的反应温度为68～73℃，时间为8h。
[0017]
进一步的，步骤4)中的浆洗结晶釜中结晶操作分为两次，第一次的温度为40～45℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h；重结晶釜中的结晶操作也分为两次，第一次的温度为80～85℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h。
[0018]
进一步的，步骤1)中苯乙腈：碳酸二甲酯的质量比为1:1.86～3，回流反应时间为12h。通过优化投料比和反应时间，在保证收率和纯度的基础上，最优选为1:1.86，在收率基本不变的情况下，碳酸二甲酯的用量大幅减少，同时增大了反应釜单位时间内的产量。
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进一步优选的，步骤2)中bmppa-a、氢氧化钠和去离子水的质量比为1﹕0.4﹕2。
[0020]
进一步优选的，步骤3)中bmppa-b、氢溴酸和多聚甲醛的质量比为1:1.25:0.225。
附图说明
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图1为本发明对溴甲基苯基丙酸的制备方法步骤1的工艺流程示意图；
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图2为本发明对溴甲基苯基丙酸的制备方法步骤2的工艺流程示意图；
[0023]
图3为本发明对溴甲基苯基丙酸的制备方法步骤3的工艺流程示意图；
[0024]
图4为本发明对溴甲基苯基丙酸的制备方法步骤4的工艺流程示意图。
具体实施方式
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下面通过具体实施方式进一步详细说明：
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实施例1，对溴甲基苯基丙酸的制备方法如图1～4所示，具体包括以下步骤：
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1)将苯乙腈与碳酸二甲酯按照质量比1:3加入到反应釜中，回流反应13小时，甲基
化反应后送去蒸馏釜中，80～90℃下蒸馏，蒸馏出多余的碳酸二甲酯，之后送入洗涤釜中，用去离子水在25℃以下的环境中洗涤后静置分层，下层废水去厂区废水站，上层液体送入蒸馏釜，在90～110℃，-0.09mpa下继续蒸馏得到bmppa-a；
[0028]
2)将bmppa-a、氢氧化钠和去离子水按照质量比为1﹕0.4﹕2加入到反应釜中，在95～105℃下反应5h后，反应液送入酸化釜中，向反应液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后送入到萃取釜中，再加入二氯甲烷，一段时间后，静置分层，下层废水去厂区废水站，取上层液体在90～110℃，-0.09mpa下继续蒸馏得到bmppa-b；
[0029]
3)将bmppa-b、氢溴酸和多聚甲醛按照质量比1:1.25:0.225加入到反应釜中，持续滴加浓硫酸，在68～73℃下反应8h后，送入结晶釜中，加入乙腈使其在5～10℃下结晶，之后固液离心，离心废水回收乙腈，沉淀为bmppa-c；
[0030]
4)bmppa-c用甲苯溶解后加入到浆洗结晶釜中分两次结晶，第一次的温度为40～45℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h，离心分离，液体为甲苯母液；将固体送入重结晶釜中，加入甲苯使其溶解后分两次重结晶，第一次的温度为80～85℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h，离心分离，固体送入浆洗釜中，在10～25℃下洗涤0.5h，离心后干燥得到bmppa，废液送去废水站。
[0031]
实施例2与实施例1的区别仅在于步骤1)中苯乙腈：碳酸二甲酯的质量比为1:1.86，回流反应时间为13h，对溴甲基苯基丙酸的制备方法包括以下步骤：
[0032]
1)将苯乙腈与碳酸二甲酯加入到反应釜中，回流反应13小时，甲基化反应后送去蒸馏釜中，80～90℃下蒸馏，蒸馏出多余的碳酸二甲酯，之后送入洗涤釜中，用去离子水在25℃以下的环境中洗涤后静置分层，下层废水去厂区废水站，上层液体送入蒸馏釜，在90～110℃，-0.09mpa下继续蒸馏得到bmppa-a。
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其余步骤2)、步骤3)步骤4)与实施例1一致。
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实施例1和实施例2的产品对比：
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组别收率(％)纯度(％)水分(％)总杂(％)实施例195.199.80.080.1实施例295.799.80.050.09
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以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

技术特征：

1.一种对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将苯乙腈与碳酸二甲酯加入到反应釜中，甲基化反应后送去蒸馏釜，蒸馏出多余的碳酸二甲酯，之后用去离子水洗涤后静置分层，上层液体继续蒸馏得到bmppa-a；2)将bmppa-a、氢氧化钠和去离子水加入到反应釜中反应一段时间后，向反应液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷，静置分层后，取上层液体蒸馏得到bmppa-b；3)将bmppa-b、氢溴酸和多聚甲醛加入到反应釜中，持续滴加浓硫酸，反应一段时间后，加入乙腈使其结晶，之后固液离心，沉淀为bmppa-c；4)bmppa-c用甲苯溶解后加入到浆洗结晶釜中结晶，离心分离，液体为甲苯母液，将固体送入重结晶釜中，加入甲苯使其溶解后重结晶，离心分离，固体用去离子水洗涤离心后干燥得到bmppa。2.根据权利要求1所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中的反应温度为回流温度，时间为12h；第一次蒸馏的温度为80～90℃，第二次蒸馏的温度为90～110℃，压力为-0.09mpa。3.根据权利要求1所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中的反应温度为95～105℃，时间为5h，酸化温度为20～40℃,蒸馏温度为90～110℃，压力为-0.09mpa。4.根据权利要求1所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中的反应温度为68～73℃，时间为8h。5.根据权利要求1所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中的浆洗结晶釜中结晶操作分为两次，第一次的温度为40～45℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h；重结晶釜中的结晶操作也分为两次，第一次的温度为80～85℃，时间为1h，第二次的温度为0～5℃，时间为1h。6.根据权利要求1～5任一所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中苯乙腈：碳酸二甲酯的质量比为1:1.86～3，回流反应时间为12h。7.根据权利要求1～5任一所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中bmppa-a、氢氧化钠和去离子水的质量比为1﹕0.4﹕2。8.根据权利要求1～5任一所述的对溴甲基苯基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中bmppa-b、氢溴酸和多聚甲醛的质量比为1:1.25:0.225。

技术总结

本申请公开了药物中间体技术领域中一种对溴甲基苯基丙酸的制备方法，包括将苯乙腈与碳酸二甲酯加入到反应釜中，甲基化反应后蒸馏出多余的碳酸二甲酯，去离子水洗涤后分层，上层液体蒸馏得到BMPPA-A；将BMPPA-A、氢氧化钠和去离子水加入到反应釜中反应，向反应液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷，分层后取上层液体蒸馏得到BMPPA-B；将BMPPA-B、氢溴酸和多聚甲醛加入到反应釜中，持续滴加浓硫酸，反应后，加入乙腈使其结晶，固液离心，沉淀为BMPPA-C；BMPPA-C用甲苯溶解后结晶，离心分离后加入甲苯重结晶，用去离子水洗涤干燥得到BMPPA。本申请优化后的合成工艺生产对溴甲基苯基丙酸，HPLC纯度达到99.8％以上，水分≤0.1％，总杂≤0.1％。总杂≤0.1％。总杂≤0.1％。