综述
肌醇类物质降血糖作用的研究进展舒向荣1，王霆1,2＊，程泽能1，孙明杰1,2，蓝松2(1.中南大学药学院，长沙 410013;2.广州威尔曼新药开发中心，广州 510663) 中图分类号:R977.1 文献标识码:B 文章编号:1672-2981(2009)01-0043-04
糖尿病(diabetes mellitus)是一种由于体内胰岛素绝对
或相对分泌不足而引起的以糖代谢紊乱为主的全身性疾病。 电脑备用电源主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。随着人们生活水平的提
高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈
逐年上升趋势。糖尿病在中国的发病率达到2%，据统计,
中国已确诊的糖尿病患者达4000万，并以每年100万的速
度递增。可见，糖尿病已经成为一种常见病和多发病。糖尿
病患者需终身用药，而传统的西药肝肾毒性较大。因
此，寻开发高效、低毒、安全可靠的新型降血糖物质是迫
切需要解决的问题。
肌醇类物质的降血糖作用在近年来成为了一个热点，其
中尤以松醇和D-手性肌醇的研究报道居多。已有的动物实
验和人体实验表明[1,2]，口服松醇或D-手性肌醇可以有效控
制血糖的上升，达到控制餐后血糖的目的。目前已经从许多
植物中分离得到了该类化合物，特别是从红豆杉中提取的红
杉醇在动物体内显示具有良好的降糖效果。本文将对该类结构的化合物作一综述。
1 肌醇类物质化学结构
肌醇(inosito l)又名环己六醇，分子式C6H12O6，为白结晶或结晶状粉末。肌醇共有9种同分异构体(
见图1)，其中D-手性-肌醇(D-chrio-ino sitol)与L-手性-肌醇(L-chrio-ino sitol)互为旋光异构体，其余7种均无旋光性，通常在没有特别说明的时候均指中肌醇(myo-inosito l)。
2 肌醇类物质的降血糖作用
二氧化碳制冷肌醇广泛存在于各种天然动物、植物及微生物组织中，具有多种辅助作用[3]：能促进肝中脂肪的代谢，临床上用于肝硬化、脂肪肝、肝炎等疾病；能降低血液中胆固醇含量，用于脂肪与胆固醇分解代谢失调症；肌醇还可以通过一种不同于血液中复合胺再吸收抑制因子的途径来抑郁症和强迫性错乱症。此外，由于肌醇具有与维生素相类似的功能，也用于各种维生素缺乏症。
通过最近20年的文献检索，发现在肌醇的9种同分异构体中，对于糖尿病有作用的主要有2种，即D-手性-图1 肌醇的9种同分异构体结构式
Fig1 9isomers of in ositol
肌醇和中肌醇[4-7]，肌醇直接参与磷脂酰肌醇的合成，磷脂酰肌醇中的肌醇环上的羟基磷酸化产物可作为第二信使，参与细胞内多种信息的传递，并且与糖尿病的发病机制及其并发症产生有着密切的联系。最近有研究表明[8]，体内葡萄糖含量增高时，可以刺激胰岛素B细胞更多的生成磷脂酰肌醇，而生成的磷脂酰肌醇又可以反馈调节胰岛素B细胞功能，包括促进胰岛素分泌等，从而形成了一个自分泌胰岛素反馈调节环。
在胰岛素发挥作用的整个环节中，磷酸肌醇酯(I PG)是其中至关重要一个介质。按照磷酸肌醇酯中的肌醇结构是D-手性-肌醇还是中肌醇，分别称为I PG-P和IPG-A。它们由细胞、细胞膜或血液中的生长因子及胰岛分泌。大量数据证实，胰岛素抵抗可以直接导致尿液和组织中手性肌醇的缺乏，而给予手性肌醇则可以逆转这种效应[9]。其中I PG-A 模拟脂肪细胞上胰岛素的脂肪生成活性,I PG-P模拟肌肉上胰岛素的合成糖原活性，能激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶，糖原
基金项目：广州市科技计划项目(项目编号:2007Z2-E5021)。
作者简介：舒向荣，男，硕士研究生，主要从事药物动力学与药物代谢机制研究,T el:(0731)2650447;E-mail:tiancai erbao@ ＊通讯作者：王霆，男，博士研究生，教授，主要从事新药开发,Tel:(020)32052496,E-mail:w m rd@ 合成酶磷酸酶和甘油-3磷酸酰基转移酶等。且通过研究发现，在降低血糖方面I PG -P 的效应高于IPG -A [10]。IPG -A 是目前公认的胰岛素第二信使，可以调节脂肪组织中脂肪的形成，并通过尿中的I PG -A 含量测定证实：妊娠期糖尿病患者尿中的IPG -A 含量低于正常的妊娠期妇女[11]。另外,Kenning to n [12]研究结果显示，糖尿病患者尿液中的中肌醇含量显著增加，明显高于普通人。O stlund 等[13]研究发现正常人血中及尿液中都含有一定浓度的D -手性-肌醇，而在2型糖尿病患者的血液中几乎检测不到D -手性-肌醇，但在尿液中的含量则高于正常人数倍。因此，提示这些患者可能由于代谢紊乱，导致D -手性-肌醇流失太快，最终造成胰岛素作用的信号传递受阻。La rne r 在研究中总结出一个经验[14]：正常人尿液的中肌醇与D -手性-肌醇有一定的比例(<5)，而在糖尿病患者尿液中中肌醇含量成倍增加,D -手性-肌醇含量成倍减小，从而导致两者比例远远超过5，因此他建议将两者比例等于5时视为临界值，超过5时则表明有发展成糖尿病的趋势，以此作为一个粗略的糖尿病诊断标准。Sun [15]等人通过动物实验发现不仅是在尿液中存在中肌醇与D -手性-肌醇比例失调的现象，包括在动物的肝脏，
肾脏和肌肉中，这一比例也存在不平衡的状况。有报道指出：中肌醇发挥降糖作用是由于其在体内转化成为D -手性-肌醇的缘故[4]。
Fonteles 等[5]研究了D -手性-肌醇对由链脲霉素引起的大鼠糖尿病的降糖效应。结果表明：当口服剂量为5mg ·kg -1时，没有产生降低血糖的作用，而当剂量增加到15mg ·kg -1时，则产生较明显的降糖效应，在120min 时血糖浓度降低了21%。另外，当其与氯化锰联合使用时，血糖浓度急剧下降，在120min 时血糖浓度降低47%。
Or tmeyer 等[6]研究了患有胰岛素抵抗症的猕猴口服D -手性-肌醇后血糖浓度和血胰岛素水平的变化情况。结果表明，实验组血糖浓度明显低于对照组，实验组血液中胰岛素水平似乎低于对照组，但统计学上没有差异。由此可以得出:D -手性-肌醇并不是通过提高血液中胰岛素水平来降低血糖浓度的，而是有可能通过提高了胰岛素的敏感性来达到降低血糖浓度的目的。Or tmeyer [7]随后又研究了中肌醇对患有胰岛素抵抗症的猕猴的降糖作用，发现中肌醇也有很好的降糖效果，而且与D -手性-肌醇相同的是，都可以在不增加胰岛素浓度的情况下达到降低血糖浓度的效果。
Xia 等[1]发现黑籽南瓜提取物中含有大量的D -手性-肌醇。他们把这种提取物以10～20mg ·kg -1的剂量对链脲霉素诱发的糖尿病模型小鼠给药，连续给药30d 后观察结果，发现该提取物不仅可以显著降低小鼠的血糖浓度，而且可以增加血浆中胰岛素浓度和血红蛋白的总量。
陕方[16]等人研究了苦荞不同提取物对糖尿病模型大鼠血糖的影响。将不同浓度的乙醇溶液处理苦荞麸皮原料后得到2种苦荞提取物，用于链脲霉素诱发的糖尿病模型大鼠，结果发现苦荞不同浓度乙醇提取物对糖尿病模型大鼠血糖有不同的影响。提取物A 对链脲霉素诱发的高血糖大鼠的多项糖尿病生理指标均有明显改善，效果与给药剂量成正相关，其作用可能与相对较高含量的自由D -手性肌醇有关。
提取物B 虽然含有较高的苦荞黄酮，但自由D -手性肌醇含
量较低，其降血糖效果不及提取物A 。
荞麦或苦荞不仅仅不同提取物的降血糖活性不同，不同生长周期的荞麦或苦荞降血糖效应也存在显著差异。温龙平等人[17]实验中发现：荞麦或苦荞麦在萌发前其降糖效应非常微弱，大鼠口服其提取物,4d 后血糖只降低4%，而将荞麦或苦荞麦在适当温度、盐浓度条件下萌发一定时间之后，再让大鼠服用4d 后，血糖浓度降低42%。通过研究发现，这是因为通过萌发过程，能将D -手性-肌醇衍生物与中肌醇衍生物大部分转化为易于吸收的D -手性-肌醇与中肌醇单体。同时还发现：降糖效果与提取物中所含的D -手性-肌醇及肌醇单体量成正比，即D -手性-肌醇与中肌醇单体含量越高，降糖效果越明显。3 肌醇类物质的甲基衍生物
在肌醇的众多甲基衍生物中，松醇(D -Pinitol )、芒柄醇(D -O nonito l )、红杉醇(5-O -me thy l -my o -i
no sitol ，又名Sequoy ito l )、白雀木醇(L -Quebrachitol )是常见的几种(见图2)，在糖尿病方面，松醇(为D -手性-肌醇的甲基衍生物)和红杉醇的文献报道比较多[18-20]。另外,Fo n -tele s 等[10]发现，对链脲霉素诱发的高血糖大鼠模型，给予剂量为5mg ·kg -1的3-O -M ethy l -D -Chiro -inosito l (D -手性-肌醇的甲基衍生物),2h 内血糖降低6%；如果给予剂量为15mg ·kg -1，血糖在2h 内可以降低22%。
图2 常见的肌醇甲基衍生物结构式
Fig 2 Some common chemical structu ral formulas of methy l deriva -tives
4 肌醇甲基衍生物的降血糖作用
4.1 松醇的降血糖作用
Bates 等[18]对松醇的降糖效应进行了动物实验，由链脲霉素引起的糖尿病小鼠中，口服100mg ·kg -1和腹腔注射100mg ·kg -1给药后的血糖浓度分别降低了22%和21%，如果给药2次·d -1，连续11d 后，由链脲霉素引起的糖尿病小鼠的血糖浓度从14mmo l ·L -1降为10mmol ·L -1。对于正常小鼠以及那些特别严重的胰岛素抵抗性小鼠，则松醇的给予对于降低血糖以及提高胰岛素的敏感性是微乎其微的。
詹天荣等[19]在研究发现松醇具有胰岛素样的作用。松醇热值低，能够影响血糖的代谢，通过提高胰
岛素的敏感性改善胰岛素的功能，使血糖水平更加稳定，是完成胰岛素功能和传输营养成分的重要植物活性成分。它在人体内非常容易被代谢，对胰岛素依赖型糖尿病患者有良好的效果，而且无细胞毒作用，是一种非常有效的胰岛素替代品。动物实验表明，松醇能够提高1型糖尿病大鼠模型的胰岛素功能。
Lakshmi 等[20]从红树中提取出了松醇，并对其进行抗高血糖活性的研究。发现当松醇的给药剂量在100mg ·kg -1时，对由链脲霉素引起的糖尿病小鼠模型具有很好的治
疗效果。
Kang等[21]研究了从大豆中纯化得到的松醇对2型糖尿病患者餐后血糖的影响。患有2型糖尿病的老人在食用米饭前的规定时间服用松醇，然后观察餐后血糖浓度。结果显示餐前1h服用1.2g松醇对餐后血糖浓度的控制最有效，尤其是在90和120min的时候，血糖浓度明显低于没有服用松醇的对照组,2组间的血糖浓度差异具有统计学意义。
红兵打针
Richard等[22]指出：由大豆中提取得到的松醇及其衍生物能有效的糖尿病及其并发症，同时松醇对于肥胖、高血压、艾滋病等其他疾病也有较好的防治作用。K im等[23]通过在韩国的2型糖尿病患者中的研究，发现给患者2次·d-1服用从大豆中提取的松醇600mg，连续服用13周后，可以显著降低血糖，同时降低总胆固醇含量，降低心脏收缩期和舒张期的血压等，从而推测松醇可以减少2型糖尿病
患者心血管疾病发生的可能。
影视烟火4.2 红杉醇的降血糖作用
红杉醇是体内内源性物质，在红杉醇脱氢酶(EC1.1.1.143)的作用下，可以使得N AD(+)转化为NA DP，从而参与基本生理生化过程(见图3)。
5-O-m ethyl-myo-inositol+NAD(+)=5D-5-O-methy l-2,3,5/ 4,6-pentahyd roxy cyclohexanone+NADH+H+
图3 红杉醇脱氢酶参与的体内生化过程
Fig3 Reaction joined by sequoyitol dehyd rogenase in vivo
所以，红杉醇在体内可能具有肌醇样作用，或者是可以转化为肌醇后，发挥降糖作用。
药效研究表明，对于四氧嘧啶诱发的高血糖小鼠模型和葡萄糖诱发的高血糖小鼠模型，红杉醇提取物(红杉醇含量占40%)都有很好的降糖效果[24]。梁敬钰等[25]报道：从红豆衫等植物中提取的中肌醇衍生物具有良好的降血糖作用，能显著降低由四氧嘧啶糖尿病小鼠的高血糖，能显著降低肾上腺素诱发的高血糖，并使低下的肝糖原回升，能抑制葡萄糖的吸收，对葡萄糖引起的血糖升高有显著的耐糖作用，能保护胰岛细胞。
4.3 其他肌醇类衍生物的降血糖作用
其他肌醇类衍生物同样具有降低血糖的作用。O bendo rf 等[26]从荞麦或苦荞麦中提取得到多个肌醇类衍生物，并分别命名为Fag opy rito l A1、Fag opy rito l A2、Fag opy rito l A3、Fag opy ritol B1、Fag opyrito l B2、Fag opy rito l B3，并且通过实验证明它们均有很好的降糖效果。
另外，艾兰[27]指出,D-手性-肌醇磷酸类、D-手性-肌醇酯类、D-手性-肌醇醚类、D-手性-肌醇缩醛类和D-手性-肌醇缩酮类等衍生物都具有D-手性-肌醇类似的改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢的作用。
5 总结
综上所述，肌醇及其衍生物在动物实验中所表现出的抗高血糖作用效果良好，且由于其低毒性，安全性高的特点，更具有广阔的开发和应用前景。现在已知，在肌醇的9种同分异构体中,D-手性-肌醇和中肌醇具有降低血糖的作用。肌醇的衍生物中，松醇和红杉醇的提取物具有降低血糖的作用。另外,α-糖苷酶抑制剂的抗高血糖作用是目前研究的一个热点，已经有阿卡波糖等药物陆续上市，肌醇衍生物结构与糖相似，推测它们有可能是通过抑制α-糖苷酶来控制餐后血糖。但是，其降血糖的作用机制目前还不明确，仍需要进一步的研究。
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(收稿日期:2008-06-02；修回日期:2008-07-22)
体内药物代谢研究的意义与应用
周艳钢，李焕德＊(中南大学湘雅二医院临床药学研究室，长沙 410011)
关键词：体内药物代谢；药物互相作用；酶诱导；酶抑制；非索非那定；奎硫平；利培酮
中图分类号:R969.1 文献标识码:B 文章编号:1672-2981(2009)01-0046-05
自人类使用药物疾病开始，药物的体内过程就一直是研究的焦点，而药物代谢则被认为是影响药物作用的最重要因素之一。药物在体内发挥药理活性后大多经代谢排出体外，通过生物转化的药物药效降低或消失，极性增加，更易清除。对药物代谢的途径及稳定性，参与代谢的酶及动力学参数，由代谢引起的药物相互作用等问题的研究是寻高效低毒药物的必要条件[1]。在过去的20年里，关于药物代谢的研究有了显著的进步，它已经作为一个独立的学科贯穿新药开发的全过程，从活性化合物筛选到动物模型及整个临床研究都围绕其进行。不仅如此，大多数药物在体内进行生物转化，它们的浓度和清除速率都取决于代谢活性，缺乏对药物体内代谢的认识将导致失败，毒副作用增加甚至死亡[2,3]。近年来随着各种分析手段和新技术的出现，对药物代谢的研究已深入到分子水平，本文就药物代谢的过程和意义及研究技术进行综述。1 体内药物代谢的基本过程与作用
药物代谢广义包括药物吸收、分布、代谢和排泄过程，狭义是指药物的化学结构改变，即药物的生物转化，它是药物从体内消除的主要方式之一。药物在体内的生物转化主要有2个步骤：第一步代谢反应称为Ⅰ相反应，药物经氧化、还原或水解后连接某些基团(-O H、-N H2、-SH、-CO2H)，使得药物极性和亲水性增强；第二步反应称为Ⅱ相代谢反应，药物与一些大分子内源性物质(如葡萄糖醛酸、甘
氨酸、硫酸等)结合或经甲基化、乙酰化后排出体外[4]。药物一般先经Ⅰ相反应再发生Ⅱ相反应，但有时也可反过来。
肝脏是药物代谢的主要器官，但也有部分药物代谢在肺、肾脏、血浆、皮肤、胃肠道和其他组织器官中进行。有些药物在肝内及肝外均有代谢，如氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等，而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定
作者简介：周艳钢，女，硕士研究生，主要从事临床药物代谢动力学研究,Tel:(0731)4436720,E-mail:zygllg@ ＊通讯作者：李焕德，男，教授，博士生导师，主要从事临床药物代谢动学和体内药物分析研究,T el:(0731)4436720,E-m ail:li-
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