现物医学biomecLcnj Progress in Modem Biomedicine VoL20NO«23DEC2020・4407・doi:ki.pmb.2020.23.002
莫春红杨建英陈燕宏李鳗亭郭桐彤李新春△
(广西医科大学药学院药物分析教研室广西南宁530021) 摘要目的：制备肿瘤微环境响应释放的靶向二硫化钳纳米载药体系，并评价其载药量和释药性能。方法：以水热法合成的M0S2纳米片为基底，利用MoS]纳米片上的S空缺位点连接硫辛酸聚乙二醇竣酸，然后通过酰胺反应连接精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)靶向分子，再连接上交联剂3-(2-"比'定二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)，得到药物载体MoS r PEG-RGD-SPDP (MPRS),MPRS进一步与疏基化的阿霉素(DOX)反应，形成MPRS-DOX纳米载药体系。通过透射电子显微镜(TEM),X-射线光电子能谱仪(XPS)以及纳米粒度电位仪对合成的材料进行表征；利用紫外可见分光光度计测试MPRS的载药性能，釆用荧光分光光度计考察MPRS-DOX的释药性能。结果：成功合成MPRS-DOX纳米载药体系，其粒径大小在200nm左右,Zeta电位为+2&2mV；其载药效率为86.8%，载药量为53.5%。体外释药实验表明，在10mM谷胱甘肽(GSH)和pH=5.5的条件下DOX释放量最多。结论：成功制备了粒径合适的MPRS-DOX纳米载药体系.MPRS-DOX具有GSH和pH双重响应性，可实现预期的模拟肿瘤微环境内控制释放药物。这 种GSH和pH双重响应的纳米载药体系为新一代刺激响应型纳米载药系统的构建提供了新的思路。
关键词：纳米载药系统；阿霉素；双重响应性；药物释放
中图分类号:R-33;R730.5;R944文献标识码:A文章编号:1673-6273(2020)23-4407-06
Preparation and Properties of Dual Response MoS2Nanodrug
Loading System
*
MO Chun-hong,YANG Jian・ying,CHEN Yan-hong,LI Man-ting,GUO Tong-tong,LI Xin-chun^ (Department of P harmaceutical Analysis,College of P harmacy,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi,530021,China) ABSTRACT Objective:A targeted MoS2nanodrug loading system that responds to the tumor microenvironment was prepared,and its drug loading and drug release performance were evaluated.Methods:Based on the MoS2nanosheets synthesized by hydrothermal method,the S vacant sites of the MoS2nanosheets were used to connect lipoic acid polyethylene glycol carboxylic acid,which was combined to the Arg-Gly-Asp(RGD)targeting molecule by amide coupling reaction.Succinimidyl3-[2-pyridyldithio]propionate (SPDP),a linker was then chemi
cally binding to the precedingly prepared composite material,forming the nanocarrier, MoS2-PEG-RGD-SPDP(MPRS).Further,thiolated doxorubicin(DOX)was tethered to the as-prepared nanocarrier,ultimately producing the nanodrug,MPRS-DOX.The synthesized materials were characterized by transmission electron microscope(TEM),X-ray Photoelectron Spectrometer(XPS)and nano-particle potentiometer;The drug loading performance of MPRS was tested by ultraviolet visible spectrophotometer,and the drug releasing performance of MPRS-DOX was investigated by fluorescence spectrophotometer. Results:The MPRS-DOX nanodrug-loading system was successfully synthesized.Its particle size was about200nm,and its Zeta potential was+2&2mV;In addition,its drug-loading efficiency was86.8%,and its drug-loading amount was53.5%.In vitro drug release experiments showed that DOX release volume was the highest under the conditions of10mM Glutathione(GSH)and pH=5.5. Conclusions:With appropriate particle size,MPRS-DOX nanodrug delivery system is successfully prepared.Furthermore,MPRS-DOX has dual responsiveness of GSH and pH,which can realize the expected controlled drug release in simulated tumor microenvironment. This dual-response nanodrug system of GSH and pH provides a new idea for the construction of a new generation of stimuli-responsive nano-carrier system.
Key words:Nanodrug loading system;Doxorubicin;Dual responsiveness;Drug release
Chinese Library Classification(CLC):R-33;R730.5;R944Document code:A
Article ID:1673-6273(2020)23-4407-06
亠亠癌症常规策略主要有手术、化疗和放疗，但是疗效局刖吕
限性、药物毒副作用及耐药性等仍是过程中面临的巨大挑*基金项目：国家自然科学基金项目(21665004)；广西自然科学基金项目(2018GXNSFAA138022);
广西高等教育本科教学改革工程项目(2019JGA138)
作者简介：莫春红((1996-)，女，硕士研究生，主要研究方向：抗肿瘤纳米药物，电话：156****7180,E-mail:*****************
△通讯作者：李新春(1978-)，男，硕士生导师，教授，主要研究方向：药物分析新技术.E-mail:******************
(收稿日期:2020-05-30接受日期:2020-06-25)
•4408•现物医学 Progress in Modern Biomedicine VoL20NO23DEC2020
战，目前癌症仍然是导致人类死亡的主要原因之一冋。近年来，纳米技术在提高癌症药物疗效方面显示出前所未有的优势％其中，二硫化钳作为一种新型的二维材料备受人们的关注冋。二硫化钥不仅具有较大的比表面积，而且其组成元素Mo是细胞中几种酶的必需微量元素,S是一种常见的生物元素卩何。因此,M o S2在生物医药领域的应用具有巨大的潜力。
阿霉素(D0X)具有抗瘤谱广，疗效强的特点。但是，由于DOX在使用时会引起严重的毒副作用，长期使用还会导致耐药性叫駕因此，可在特定区域实现定点释放药物的智能纳米复合物逐渐引起研究者们的兴趣，如开发可刺激响应的药物载体叭闷。目前，环境刺激响应的纳米载药体系在肿瘤病理环境刺激，如温度"叫酶叭酸度和氧化还原条件0创，响应纳米载药体系可在病灶部位有效释放其加载的药物。肿瘤细胞中谷胱甘肽的浓度在1〜10mM之间，比细胞外循环和体液中谷胱甘肽的浓度(2~10M)高出500-1000倍a•刃。利用这一区别，设计二硫键连接DOX的纳米载药体系逐渐被应用于生物医药的研究，该共价载药方法与通过静电吸附DOX的载药方法相比，前者可减少药物在运输过程中的泄露。为了提高DOX 在肿瘤部位的聚集实现高效杀死肿瘤细胞的目的。RGD是一种靶向分子，可特异性识别avp3整合素受体s叫因此，增加靶向分子为纳米载药体系提供了指引的作用，使纳米载药体系与肿瘤细胞特异性结合从而提高效果。
本文设计了一种靶向M o S2纳米载药体系，以M o S2纳米片为基底，硫辛酸聚乙二醇竣酸(LA-PEG-COO H)为接枝连接靶向分子RGD，之后连接上SPDP，得到MoS?-PEG-RGD-SPDP(MPRS)纳米载
体。最终通过共价键合DOX得到MPRS-DOX纳米载药体系.并研究其载药量及释药性能。
1材料与方法
1.1材料
1丄1试剂钳酸镀•四水、硫腺、硫辛酸-聚乙二醇-竣酸(LA-PEG-COOH)(相对分子质量为5000)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)、3-(2-毗睫二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、盐酸阿霉素、谷胱甘肽(还原型)，购自阿拉丁试剂上海有限公司。EDTA，购自索莱宝生物科技有限公司。
1.1.2实验仪器十万分之一电子分析天平，美国梅特勒-多利多仪器(上海)有限公司；超声波清洗机，昆山市超声仪器有限公司；超纯水机，成都越纯科技有限公司；透射电子显微镜(TEM)，日本电子株式会社;X-射线光电子能谱，赛默飞世尔科技有限公司:Zetasizer Nano ZS纳米粒度电位仪，英国马尔文仪器有限公司；紫外-可见分光光度计，日本岛津仪器有限公司；荧光分光光度计，美国安捷伦公司；高速离心机，上海湘仪离心机仪器有限公司；磁力搅拌器，艾卡(广州)仪器设备有限公司；冷冻干燥机，北京博医康实验仪器有限公司。
1.2方法
1.2.1MoS：的制备MoS?纳米片的制备参考文献傾旳中的制备方法，将2.336g钳酸钱•四水和5.057g硫
际溶解在70mL 的去离子水中，并用超声助溶形成均相溶液。将得到的均相溶液置于100mL内衬为聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中，在200°C 烘箱中反应10h。反应结束后，冷却至室温，在12500rpm下离心20min，弃去上清液.重复清洗4次，最后用去离子水分散，超声处理8h,4500rpm离心10min后，取上清液，除去底部大尺寸的二硫化钥，将得到的上清液用透析袋(8000-14000Da)除杂，即可得到二硫化钥纳米片分散液。
1.2.2M o S2-PEG(简称MP)的制备参考文献冋的方法：称取50mg LA-PEG-COOH粉末加入0.25mg/mL20mL的MoS2分散液中，超声处理30min，搅拌24h后，透析杂质，得到的MP 分散液。
1.2.3MoS r PEG-RGD(简称MPR啲制备参考文献何的制备方法，称取96mg EDC加入17.5mL1.60mg/mL的MP分散液，避光搅拌20min，加入80.5mgNHS，避光搅拌1h，之后加入400“L12.5mg/mL RGD溶液，避光搅拌24h，停止搅拌后以12500rpm离心10min，重复清洗3次，透析除杂，得到MPR分散液。将部分分散液冷冻干燥得到固体的MPR储存备用，其余的MPR密封放置于4°C冰箱保存备用。
1.2.4M o S2-PEG-RGD-SPDP(简称MPRS)的制备参考文献阿的制备方法，称取2.20mg3-(2-毗I®二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)加入到35mL0.43mg/mL MPR分散液中，缓慢搅拌4h后，透析除杂，得到MPRS分散液。将部分分散液冷冻干燥得到固体的MPRS储存备用，其余的MPRS分散液密封放置于4°C冰箱保存备用。
1.2.5MoSz-PEG-RGD-SPDP-DOX(简称MPRS-DOX)的制备称取9.00mg DOX和2.16mg亚氨基嚏吩于10mL离心管中，加入1mL去离子水溶解DOX，并用0.01M PBS(pH=7.4磷酸缓冲对，含1mM EDTA)稀释至9mL，避光静置反应4h。将以上制备得到的9mL DOX-SH溶液与1&0mL0.5mg/mL MPRS分散液混合，然后将混合分散液避光搅拌24h，之后以12500rpm离心45min，沉淀物用10mM PBS(pH=7.4，磷酸缓冲对溶液)分散，即可得到MPRS-DOX分散液。将部分分散液冷冻干燥得到固体的MPRS-DOX储存备用，剩余的MPRS-DOX分散液密封放置于4°C冰箱保存备用。
1.2.6MPRS的载药研究称取10.00mg盐酸阿霉素置于10.00mL容量瓶中.用超纯水稀释至刻度.超声处理至阿霉素完全溶解.得到1mg/mL阿霉素储备液，将其依次配制成浓度为5、10、15、20、25、30、35、40p,g/mL的标准溶液，分别使用紫外-可见分光光度计测定各标准溶液在480nm波长处的吸光度值，以浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，绘制DOX标准曲线。
为了验证DOX是通过共价连接MPRS.采用紫外-可见分光光度计检测MPRS、DOX.MPRS-DOX在800〜200nm波长范围内的紫外-可见光谱。取适量MPRS分散液、DOX溶液、MPRS-DOX分散液稀释至一定的浓度，然后利用紫外-可见分光光度计检测。将MPRS与不同浓度(0.1,0.2,0.4,0.&1mg/mL)的疏基化阿霉素溶液混合，在37C避光振荡24h，以12500rpm 离心45min，收集上清液，通过紫外分光光度计测试其载药能力。根据公式(1)和(2)推算出MPRS-DOX的载药量以及载药效率。
载药量(wt%)=(m0-m sup)/m NDs<w x100%(1)载药效率(wt%)=(m0-m siv)/mox100%⑵皿为加入DOX的质量,m冲为上清液中DOX的质量，为MPRS-DOX纳米载药体系的质量。
现物医 Progress in Modern Biomedicine Vol20 NO23 DEC2O20
• 4409 •
1.2.7 MPRS-DOX 的体外释药 将质量比为1:1的MPRS 分
刮刮卡制作
散液和DOX 混合，搅拌24 h，离心收集沉淀，再用去离子水分核酸提取纯化方法
散MPRS-DOX 浓度至1 mg/mL 。采用荧光分光光度计检测
MPRS-DOX 对GSH 响应释放DOX 的情况。取200 L
MPRS-DOX 分散液和 200 L 不同浓度(0,2 |jl M, 10 mM)GSH
加入到2 mL EP 管中，并用10 mM PBS(pH=7.4和pH=5.5磷
酸缓冲对)稀释至1 mL，避光恒温(37C)振荡4h，然后以
12500 rpm 离心20 min，收集上清液和沉淀物，在Ex = 488 nm
波长下扫描上清液中DOX 的荧光光谱，扫描波长范围为 500-700 nm 。
1.2.8材料表征 使用TEM 观察制备的M o S 2和MPRS 的形
貌。使用X-射线光电子能谱仪对M o S2、MP 、MPR 、MPRS 进行
测试分析。使用纳米粒度电位仪测试M o S2、MP 、MPR 、MPRS
和MPRS-DOX 的粒度分布和电位。采用紫外-可见分光光度
计对MPRS 的载药情况进行测试。采用荧光分光光度计测试
MPRS-DOX 释放DOX 的情况。
2结果
2.1透射电子显微镜(TEM)分析
通过TEM 观察M o S 2和MPRS 的外貌特征，结果如图1
所示，从图la 可观察到MoS?呈片状结构，分散均匀，平均粒 径〜100 nm ；从图lb 观察到MPRS 呈花瓣状，分散均匀，平均
粒径〜200 nm 。MPRS 较MoS 2粒径变大，形状也发生变化，表
明MPRS 成功合成。
tmch图1 (a )M o S 2纳米片和(b ) MPRS 的TEM 图
Fig. 1 TEM image ofMoS 2(a) and MPRS (b)
2.2 X-射线光电子能谱(XPS )分析
C 160000
Cl 160000
saunoo
40000
12000080000MPR
01s
C1»
———
NIs
Mo3dS2p
1200 1000 800
600 400 200
Binding energy(eV)
s c o o
o 80000
40000
120000
MPRS
01«
C1»
________________________
NIs
Mo3d^2P
-
移动语音短信-------\1200 1000 800 600
400
200
Binding energy(eV)
图 2 (a )MoS 2>(b)MP x (c )MPR 、(d )MPRS 的 XPS 全谱图
Fig.2 The XPS spectrum of (a) MoS 2, (b) MP, (c) MPR, (d)
MPRS
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现代生物医学进展 j Progress in Modern Biomedicine VoL20 NCK23 DEC2020
图2是MoS2、MP 、MPR .MPRS 材料的XPS 全谱图，从图
2a 可以明显看到C Is ,O ls 、Mo 3d 和S 2p 的特征峰，而图2b
的Mo 3d 和S 2p 元素的特征峰几乎不被观察到，这一步是在 MoS，表面上修饰LA-PEG-COOH,C Is 和O Is 的峰明显增强
以及Mo 3d 和S2p 的峰明显减弱，可初步说明硫辛酸聚乙二 醇竣酸成功连接在MoS ：纳米片上并覆盖于其表面。图2c 和图 2b 比较，发现C Is 的峰明显减弱，这可能是因为修饰RGD 后，
由于RGD 覆盖MP 表面,RGD 较LA-PEG-COOH 含有较少的
C 原子，可认为RG
D 靶向分子被引入。在引入SPDP 交联剂
后，图2d 的C ls 、O Is 和S 2p 的峰和图2c 的C Is 和0 Is 和
S 2p 的峰有明显的区别，这是由于SPDP 分子含有较多的C 原
子，较少的O 原子以及引入S 原子的缘故，可证明SPDP 连接 于MPR 上。
2.3粒径分布和Zeta 电位的分析
纳米载药体系的粒径和电位在一定程度上会影响细胞对
纳米材料的摄取，粒径分布和Zeta 电位的测试是纳米材料的
重要表征手段，是确定纳米载药体系是否理想的重要标志。从
图3a 可以看到M o S2、MP 、MPR 、MPRS 和MPRS-DOX 的粒径
大小无明显差别，粒径在200 nm 左右。从图3b 可以看到 MoS2、MP 、MPR 、MPRS 、MPRS-DOX 的电位大小分别为-57 mV,-35 mV,-30.5 mV,-35.6 mV,+2&2 mV，连接上 DOX 后,
发生了电位翻转，由负电荷转为正电荷。DOX 带正电荷，说明
DOX 成功负载上MPRS 。细胞膜表面为负电荷，而制备得到的
纳米载药体系MPRS-DOX 带正电荷，这有利于细胞对纳米载
药体系的摄取。
6
2
8
4
a
(％)
Ausugu
一
------M o S2------MP ------MPR ------MPRS
------MPRS-DOX
b
>l u )
亘
c e o
d e
OJ z 04-10
100 1000
10000
40
200
-20o
-4-60
Size (nm)
图3 M o S2、MP 、MPR 、MPRS 、MPRS-DOX 的粒径分布(a )以及电位变化(b )
Fig. 3 Particle size distribution (a) and potential change (b) of MoS 2, MP, MPR, MPRS, MPRS-DOX
2.4载药性能分析
8 6 4 2
0.0 0
0(•n
e )(D o u p q 」o s q <10
20 30
40
Concentration (pg/mL)
图4阿霉素的标准曲线
Fig. 4 The standard curve of DOX
根据文献报道(3334],DOX 和DOX-SH 的紫外图谱无明显 差别，这是因为疏醇基团不会影响DOX 的光谱特征，因此，利
用阿霉素代替疏基化的阿霉素进行紫外表征。图4为所建立
的阿霉素标准曲线，制备不同浓度的阿霉素溶液，检测其在 480 nm 波长处的吸光度值，并拟合出线性回归方程，该方程为：
A =0.01883C+0.03262( ^=0.9997)
(3)
其中4为480 nm 波长处的吸光度值,C 为所测溶液的浓
1.8
5
2
9 6 3
1.1.0 0 <5
<D
oueq osq<
P CD Z 一
ro
l u O N
200
300 400 500 600 700 800
Wavele n gth(nm)
图5 DOX 和MPRS 载药前后的紫外-可见吸收光谱图Fig. 5 UV-vis spectrum of DOX and MPRS before and after drug loading
度值.R2达到0.999，表明DOX 浓度在5 p.g/mL-40 p.g/mL 之间 具有良好的线性关系。
从图5可以看到MPRS 纳米载体在200-800 nm 波长范围
桥梁同步顶升
内无明显的吸收峰，DOX 在480 nm 处有一个宽的吸收峰. MPRS-DOX 在500 nm 波长处有一个宽的吸收峰,MPRS-DOX
的特征峰较DOX 的特征峰红移了 20 nm ㈣，可以确定DOX 已
经共价连接MPRS 。
为了优化MPRS 和DOX 的反应质量比，进行了
MPRS-DOX 载药量的考察.结果如图6a 所示，随着DOX 质量
0.0-
现物医 Progress in Modern Biomedicine VoL20 NO«23 DEC«2020
-4411 ・
90807060
50
b
(％) A o u e o E e
6£peo-
1:0.125 1:0.25 1:0.5 1:1 1:1.25
Reaction of MPRS/DOX
1:0.125 1:0.25
1:0.5 1:1 1:1.25
S
o o o o o 5 4 3 2 1
a
(％)
0=e 」6u_peo-
m n-IG
Reaction of MPRS/DOX 图6与DOX 不同比例混合的MPRS 的载药量(a )和载药效率(b )
Fig. 6 The loading capacity (a) and loading efficiency (b) of MPRS mixed with DOX in different proportions
(％)
A =S U 9U
一 1丄
100
8060
40
120
20600
650
700
------a: PBS pH=5.5
b: 2pM GSH pH=5.5------c: 10mM GSH pH=5.5------d: PBS pH=7.4
------e: 2P M GSH pH=7.4 ------GSH pH=7.4
0500
550
Wavelength (nm)
图7不同浓度的GSH 以及不同pH 的PBS 条件下GSH 对
MPRS-DOX 的还原响应荧光光谱图
Fig. 7 Fluorescence spectra of MPRS-DOX by GSH under different
concentration of GSH and different pH of PBS
的增加，载药量逐渐增大后趋于平缓，图6b 显示载药效率先增
大后下降。当MPRS 和DOX 的质量比为1:1时，载药效率最大
(86.8%)，载药量为53.5%。因此，后续采用该质量比制备 MPRS-DOX o
2.5 MPRS-DOX 的双重响应性分析
肿瘤细胞的环境为高浓度的GSH 和pH 呈弱酸性，而血
液循环和体液中的GSH 浓度低且pH 呈中性，因此，利用这一 区别研究MPRS-DOX 在这些环境下释放DOX 的情况。结果
见图7，在10 mM GSH 和pH=5.5的环境下，MPRS-DOX 的 DOX 释放量最大，在10 mM GSH 和pH=7.4的环境下DOX
阴极保护防腐
的释放量次之。在不含GSH 以及2 p.M GSH 的条件下,DOX
的释放量与pH 有关,pH=5.5和pH=7.4相比,pH=5.5的环境
下DOX 释放量较多。插图为MPRS-DOX 释放实验的上清液，
c 代表的是10 mM GSH 和pH=5.5条件下反应的上清液，溶液
呈红，表明释放的DOX 含量较多;f 代表的是lOmMGSH
和pH=7.4条件下反应的上清液，溶液为淡红，表明释放
DOX 次之。a 表示的是在PBS(pH=5.5)条件下反应的上清液，
溶液呈无透明；b 表示的是在2 jiM GSH 和pH=5.5的条件
下反应的上清液，溶液也呈无透明，表明释放的DOX 相对较
少。d 表示的是在PBS(pH=7.4)的条件下反应的上清液，溶液
为无透明溶液；e 代表的是在2 “M GSH 和pH=7.4的条件
下反应的上清液，溶液也为无透明溶液，表明释放的DOX
少，几乎不释放。所以制备得到的MPRS-DOX 纳米载药体系在 模拟的肿瘤微环境下(10 mM GSH,pH=5.5 )DOX 释放量最大，
在模拟的血液循环和体液中DOX 释放量最少。
3讨论
肿瘤微环境响应释放药物一直是肿瘤纳米载药体系的一 个研究热点即，目前利用肿瘤细胞内高浓度的GSH 以及弱酸 性条件释放纳米输送系统中药物的研究也取得了一定的研究
进展皿剧。但是和pH 响应的纳米载药体系相比,GSH 和弱酸环 境下响应的纳米载药体系的研究仍然较少。本研究利用钳酸钱
和硫腺为原料，成功合成了 M0S2纳米片，然后利用硫辛酸聚乙
二醇竣酸连接靶向分子RGD，再利用双官能团试剂SPDP 共价
键合DOX 药物分子，最终成功合成了一种GSH 和pH 双重响
应的M0S2纳米复合物MPRS-DOX，其粒径大小适中，表面带 正电荷，有利于被细胞摄取。期间采用TEM 、XPS 和UV-vis 等
手段进行表征。载药结果表明MPRS 具有高的载药性能，释药
实验表明MPRS-DOX 在模拟的肿瘤微环境下具有显著增加的 药物释放速率，在模拟的血液循环和体液微环境中药物释放量 很少。以上结果表明MPRS-DOX 具有良好的应用前景，下一步
可对其进行体外以及体内的抗肿瘤研究。
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