王春;魏伟
【摘 要】Total glucosides of paeony (TGP)is used to treat rheumatoid arthritis(RA)as the first immunoregulatory drug in clinic.The efficacy of TGP in treating RA patients is definite, which is accompanied with mild adverse reaction and slow effects simultaneously.Paeoniflorin (Pae ),the main constituents of TGP,has a bioavailability of 3% ~4%,which may be served as the main reason for its slow effects.Therefore,in this paper,the pharmacokinetics of Pae as well as its influencing factors were re-viewed on basis of pulished papers.In addition,some problems about Pae were also discussed.%白芍总苷（total glucosides of paeony，TGP）是临床上第一个用于类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎免疫调节药，其 RA 疗效肯定、不良反应少，但起效较慢。芍药苷（paeoniflorin，Pae）是 TGP 主要药效成分之一，生物利用度约为3％～4％，提示 Pae 吸收差可能是 TGP 起效较慢原因之一。该文参考近年来相关文献，概述 Pae 药代动力学过程及其影响因素，并就一些存在的问题进行初步探讨。 空调消声器
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2014(000)012
【总页数】5页(P1646-1650)
【关键词】芍药苷;白芍总苷;吸收;分布;代谢;排泄
【作 者】王春;魏伟
【作者单位】弹簧铰链安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，安徽 合肥 230032;安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，安徽 合肥 230032
【正文语种】中 文
【中图分类】R-05;R284.1;R944;R969.1
白芍总苷（total glucosides of paeony，TGP）是从芍药根部提取的有效部位，成分主要
包括芍药苷（paeoniflorin，Pae，见Fig 1）、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷等。TGP有良好的抗炎和免疫调节作用［1］，因此上世纪80年代初至90年代末，国内学者将TGP开发成用于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎免疫调节药，产生了重要的经济社会效益。临床用药实践表明，TGPRA效果肯定，能明显缓解病人关节疼痛、改善关节功能；长期用药不良反应较少，耐受性较好；但起效较为缓慢。Pae是TGP主要活性成分，也具有良好的抗炎和免疫调节活性［2］。研究发现［3］，Pae口服绝对生物利用度约为 3% ～4%，提示TGP起效缓慢可能与Pae口服吸收较差存在一定关系。基于药物生物活性发挥与其药动学过程密切相关，故本文参考近年来相关文献，简述Pae的药代动力学过程，并就一些存在的问题做一初步探讨。
1 Pae药代动力学过程
1.1 吸收 1995年 Takeda等［3］报道 Pae口服吸收较差，其绝对生物利用度约为3%～4%（Tab 1）；在体肠吸收结果表明［4］：Pae在整个小肠均有吸收，无特征性吸收部位；各个肠段之间吸收渗透率大小和吸收速率近似相同；吸收机制为被动扩散。近年来研究证实，Pae吸收较差主要与肠首过效应、药物转运体外排蛋白和理化性质有关。首先，芍药
甘草汤［5］（剂量相当于 Pae 25 mg·kg－1）灌胃大鼠后，血浆 Pae和代谢产物芍药代谢素-I（paeonimetabolin-I，PM-I）血药浓度峰值（C max）分别为 0.21 mg·L－1和 2.05 mg·L－1，同时PM-I药时曲线下面积（AUC）约为前者30倍，但与抗菌药氧氟沙星或阿莫西林＋甲硝唑联合运用后，PM-I C max分别下降至 0.25 mg·L－1和 0.04 mg·L－1，而 Pae C max则分别上升至0.59 mg·L－1和 0.95 mg·L－1。此外研究还发现白芍煎剂［6］（剂量相当于 Pae 110 mg·kg－1）灌胃大鼠，Pae另一代谢产物芍药苷元（paeoniflorgenin，PG）在血浆中C max高达8 mg·L－1（Tab 1），而在同等分析条件下却无法检测出原型药Pae。在此基础上，Liu等［7］进一步证实，Pae可在肠道被糖苷酶降解成 PG。值得一提的是，PM-I［5］和 PG［6］血药达峰时间（T max）分别为3.0 h和10 min（Tab 1），提示 Pae口服后主要以PM-I和PG代谢物形式进行吸收。其次，Pae［8－9］是药物外排蛋白P糖蛋白（p-glycoprotein，p-gp）的作用底物。p-gp抑制剂维拉帕米、奎尼丁和具有抑制p-gp活性的药用辅料（如吐温80）与Pae联合给药后，均可提高Pae在肠道吸收。再次，Pae亲水性较强，亲脂性较弱，跨膜吸收能力较弱。通过去除Pae结构中亲水性吡喃糖获得的PG渗透结肠癌Caco-2细胞膜能力是Pae的48倍［7］，同样增加脂溶性化学基团获得的Pae脂肪族酯化物［10］和芳香族酯化物体外跨Caco-2细胞膜吸舵角指示器
收能力明显强于Pae。整体实验上，研究［11］证实，Pae-磺酸盐的苯甲酸酯（剂量110 mg·kg－1）灌胃小鼠AUC均值为 1343.8 mg·min·L－1，而 Pae-磺酸盐和 Pae AUC均值分别为 478.5 mg·min·L－1和 615.7 mg·min·L－1，提示Pae脂溶性较低是制约其口服吸收影响因素之一。假山的堆叠
1.2 分布 大鼠灌胃 TGP［12］（2.82 g·kg－1），Pae组织分布特征如下：1 h，小肠＞胃＞大肠＞肾＞肝＞肺＞脾＞心；3h，小肠＞胃＞大肠＞肾＞脾＞肝＞肺＞心；6h，小肠＞大肠＞胃＞肾＞肝＞脾＞肺＞心，提示被吸收的原型药Pae在体内血流量较大的脏器均有一定分布。此外，大鼠皮下［13］注射 Pae（10 mg·kg－1）20 min后，脑组织 Pae含量即达到峰值153μg·L－1，而大鼠静脉注射白芍提取物［14］（剂量相当于60 mg·kg－1 Pae）5 min后，海马组织 Pae含量已大于2.5 μg·g－1。鉴于Pae亲脂性较差，为何能迅速通过血脑屏障到达脑组织？推测Pae穿过血脑屏障过程不是单一的被动转运过程，可能还存在主动转运过程。
1.3 代谢 Pae化学结构属于典型的氧苷结构（Fig 1），早期研究结果［15］表明，Pae受肝脏代谢影响较小，但在肠道可受到糖苷酶和厌氧菌的双重降解作用（Fig 2）。在糖苷
酶作用下，降解产物是苷元PG和苯甲酸［7］；在肠道菌作用下，代 谢 产 物 则 是 PM-Ⅰ 和 PM-Ⅱ［7］。 大 鼠 单 次 灌 胃Pae［15］，24 h内粪便和尿累积排泄量总和约占给药剂量的11.68%，基于Pae绝对生物利用度不足4%，提示绝大部分Pae在肠道被生物转化为PG或PM。研究表明，芍药甘草汤［5］与氧氟沙星或阿莫西林－甲硝唑联合给药后，Pae肠道的代谢物PM含量比单用Pae分别下降33%和16%，而白芍煎剂［6］灌胃大鼠，PG血浆 C max高达8 mg·L－1。通过在体实验［7］进一步研究发现，Pae在肠道约有42%被代谢成PG，说明糖苷酶酶解也是Pae肠道代谢主要途径之一。大鼠灌胃Pae后，血浆和尿液中可检测到一些结构已确认的化合物，包括：Desbenzoylpaeoniflorin、4-O-desbenzoylpaeoniflorin、PM-Ⅰ glucuronide、PM-Ⅰ和 PM-Ⅱ等代谢产物［16］（Fig 3），和一些结构信息未完全确定的代谢物，根据分子量推测它们结构可能如Fig 3所示，主要有C10 H14 O3-sulfate、C10 H18 O2-glucuronide和C10 H18 O4-glucuronide。这些研究表明，Pae在体内主要经历I相酯键水解、糖苷键水解和甲基化反应以及Ⅱ相葡萄糖醛酸化和硫酸酯化反应，提示少部分原型药Pae或肠道代谢物经肝脏进入循环系统时可能会被P450酶代谢，但目前尚未见文献报道。
Fig 1 The chem ical structure of Pae
Fig 2 M etabolic pathways of paeoniflorin in intestine［7］
1.4 排泄 早期研究［15］结果表明，大鼠灌胃 Pae（550 mg·kg－1）后，24 h粪便和尿中Pae累积排泄量分别占给药量的 10.61%和 1.08%；大鼠静脉注射 Pae（55 mg·kg－1）后，7 h内胆汁排泄量占总量8.64%，而犬静脉注射 Pae（11.25 mg·kg－1），Pae会迅速出现在尿中，前20 min和7 h内累积排泄量分别占给药量的36.85%和79.3%，7 h内胆汁排泄量占注射量的3.77%。以上结果表明，口服Pae原型药主要经粪便排出体外；静脉注射Pae主要以肾脏排泄，通过胆汁和粪排泄则比较少，Pae药动学参数信息详见Tab 1。
2 影响Pae药动学过程相关因素
多媒体集中控制器2.1 药物合用的影响 目前药物合用研究多集中在对Pae吸收的影响，对Pae体内组织分布特征、代谢途径和代谢物的影响报道较少。在细胞和肠吸收模型上，p-gp抑制剂（如环孢素和维拉帕米）［7］和植物药来源的单体成分（如青藤碱［7］和柴胡皂苷［5］）可明显提高 Caco-2细胞摄取 Pae能力；在整体动物实验上，一些植物药活性单体成分（如青藤碱［17］和甘草次酸［18］）和植物药［19］（如吴茱萸、肉桂、小茴香和花椒）可提高Pae口服吸收并影响其药动学过程，如延长T max［17］、提高 C max和 AUC［17－18］
、降低清除率（CL）［17－18］、增加表观分布容积（Vd）［17］等。此外，也有研究报道川穹［20］或甘草［21］联合Pae给药均能降低Pae生物利用度。甘草酸［22］联合Pae后，Pae在十二指肠、空肠、回肠和结肠吸收量分别为单用时的 0.61、0.60、0.34、0.60倍，而甘草酸联合 Pae灌胃［23］后，联合组Pae的C max和AUC明显降低、CL明显升高，这些研究结果提示甘草酸可能从吸收和代谢两个方面同时影响Pae药动学过程，见Tab 2。
Fig 3 Themetabolites of paeoniflorin in rat’s p lasma and urine［22］
Tab 1 The pharmacokinetic parameters of paeoniflorin and itsmetabolitea：The actualdose of Pae；b：Pharmacokinetic parametersof PG；Paeoniae Radix：PR；Radix Paeoniae Alba：RPA；Radix Paeoniae Rubra：RPR；intragastric administration：ig；intravenous administration：ivAnimals Medication Route of administration Dose／mg·kg－1 Pharmacokinetic parameters AUC／mg·min· L－1mg·L－1 T max／min T1／2／min C max／Vd／L·kg－1 CL／ml·min－1 kg－1 SD rats［3］ Pae ig 5 5.96±1.24 0.10±0.02 10.2±2.5 31.4±4.5 SD rats［3］ Pae iv 5 156.
2±8.2 12.6±2.9 0.42±0.02 30.30±1.30 SD rats［6］ PR ig 110a 487.0±95.6b 8.0±0.6b 10.0±4.1b 126.2±4.0b Kunmingmice［11］ Pae ig 110 519.1±155.6 4.4±1.1 30.0±0.0 112.3±48.4 35.03±6.97 220.00±70.00 SD rats［17］ Pae ig 150 124.6±36.9 1.26±0.23 45.0±5.0 55.1±24.9 102.04±46.61 1301.83±429.03 SD rats［21］ RPA ig 182.7a 230.8±28.6 1.55±0.01 30.0±0.0 133.2±23.4 147.0±39.0 765.0±118.3 SD rats［23］ Pae ig 50 26.8±2.8 0.23±0.01 36.0±8.2 51.4±27.2 1880.0±200.0 Wistar rats［25］ RPR ig 357a 578.4±67.2 7.35±2.98 4.8±0.0 254.4±52.8 623.3±69.7 SD rats［27］ Pae ig 224.4 390.0±25.8 2.24±0.31 30.0±0.0 416.4±73.2
