Biological Psychiatry：vmPFC在情绪、决策、社会认知和精神疾病中扮演多重角
本文重点：
腹内侧前额叶（vmPFC瞬态电压抑制器）与多种社会，认知和情感功能有关，而很多精神疾病中，这些功能都会受到一定程度的损害。在这篇综述中，来自University of Wisconsin–Madison的学者总结了一系列以人类和动物为实验对象的研究，证明了vmPFC是大脑皮层和皮层下网络的一个关键节点。 本文发表在Biological Psychiatry杂志，文章大致分为四个部分： 第一个部分对vmPFC在解剖学上定义的方式做简要描述；
第二部分广泛引用各种研究结果，依次说明vmPFC在①基于奖赏和价值的决策②对负性情绪的产生和调节③社会认知和“自我”有关信息的加工处理这3个方面，和其他脑区、脑网络相互配合，共同发挥的作用； 第三部分在第二部分的基础上，使用荟萃分析，揭示了vmPFC中与这三种功能相对应的不同亚区，以及这些亚区与各种精神疾病之间的关联；
最后一部分介绍了临床研究的几种可能的转化途径，包括如何利用vmPFC的影像结果对效果做出预测、判断，vmPFC如何作为靶标等。本文为vmPFC的结构和功能提供了一个宏观框架，有助于读者迅速了解当前的各种研究成果和前进方向。
引言
表征在疾病中受到破坏的大脑环路，是建立以神经病理生理学为基础的精神疾病诊断和系统的核心。腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）在社会情感功能方面有重要的作用，因此一直是这方面实证研究的主要脑区之一。本文的目的是整理和总结在神经系统水平上有关双顶置凸轮轴vmPFC功能的研究成果，以突出以往研究的相同和不同之处，探讨未来将研究成果进行临床转化的可能性。
1. vmPFC的解剖特征
在灵长类动物的大脑中，“vmPFC”一般是指下内侧前额叶和眶额叶皮层里一块相互连接的网络区域。通常认为，啮齿类动物的下边缘皮质（infralimbic cortex）与人类和猴子的Brodmann25区（BA25）有关。BA25即是vmPFC的一个组成部分。
需要注意的是，术语“vmPFC”并不是指一个独立的大脑结构，它实际上并没有清晰和统一的解剖学边界，比方说特定的核团或脑回。因此，“vmPFC”的使用取决于实验方法的解剖学精度。例如，在人类脑损伤的研究中，同一个人的损伤部位可能包括多个Brodmann区，而个体之间损伤区域可能既有重叠也有差异。在这些研究中，“vmPFC”可以相对比较准确地概括这些脑区。与之相对的，人类的功能成像研究通常关注vmPFC内部的一些子区域的激活位点，有时这些激活可以用更具体的解剖学术语来报告，如“前内侧眶额皮层”（anterior medial orbitofrontal cortex）或“亚属扣带皮层”（subgenual cingulate cortex）。针对vmPFCcn-m内特定的沟回或Brodmann区的非人灵长类动物研究常常使用一些更特殊的解剖学术语来描述那些脑区，而非vmPFC。啮齿类动物、猴子和人类之间同源脑区的识别使得研究人员在各种水平上对vmPFC展开大量研究，取得了丰硕的成果。 2. vmPFC参与的三大心理功能
2.1 价值与决策
临床观察显示，尽管局灶性vmPFC损害患者的在常规的智力测验中表现完好，但在基于价值的决策（value-based decision making）方面存在严重缺陷。在实验室研究中，这类缺
陷的首次发现来源于一项赌博任务，提花机该任务要求被试分别在风险、模糊和反转的情景下对奖赏和惩罚进行学习。此后的很多研究者应用多种研究范式，记录了vmPFC病变患者在基于价值的决策任务中的表现。这些研究范式包括风险赌博（risky gambles），概率强化学习（probability reinforcement learning），经济交换（economic exchange）和简单二元项目偏好（simple binary item preference）。
大量人类功能成像研究显示，各种决策背景下的vmPFC活动与个体对价值和奖赏的加工和表征都有关联。一些动物研究表明，vmPFC在表征和更新刺激与结果的奖赏价值方面起着关键作用。例如，猴子和大鼠的电生理研究都表明，vmPFC编码刺激的奖赏特性，且猴子vmPFC的靶向损伤会破坏基于奖赏的决策过程。 从脑网络的观点来看，vmPFC的奖赏加工和决策功能部分依赖于腹侧纹状体（ventral striatum）和杏仁核（amygdala）的相互作用。功能成像数据表明，vmPFC和腹侧纹状体在静息态时就具有很强的功能连接（functional connectivity），并且在奖赏加工任务中经常呈现出共激活（co-activation）。此外，有动物研究证明vmPFC和腹侧纹状体活动之间具有因果关系。
啮齿类动物的研究表明，vmPFC的谷氨酸能神经元可以直接投射到腹侧纹状体，并且vmPFC的失活也会影响腹侧纹状体的神经元活动。同时损伤vmPFC和腹侧纹状体/伏隔核或使它们失活均会损害奖赏学习任务的表现，这说明适应性的决策依赖于这两个区域的共同激活。类似的，最近一项研究发现，vmPFC损伤患者在对奖赏的预期过程中，腹侧纹状体活动减弱。一些其他的研究还证明了vmPFC和杏仁核的相互作用在奖赏加工和决策中必不可少。对于啮齿类动物，刺激杏仁核中央至vmPFC的神经投射可以调节奖赏相关的行为；对于猴子，切断杏仁核和vmPFC的连接会损害依照刺激的奖赏价值灵活调整选项的能力，且靶向的杏仁核损伤会减少vmPFC电脑防尘罩中编码奖赏价值的神经元的百分比。一项针对2名双侧杏仁核局灶性损伤患者的fMRI研究发现，他们的vmPFC与预期奖赏价值相关的活动出现了异常。
2.2 情绪调节
vmPFC的第二个主要功能是负性情绪的调节。以恐惧条件化（conditioning）和恐惧记忆退化（extinction）为范式的一系列啮齿动物研究为这个理论提供了重要的支持。最初的证据表明，vmPFC损伤的患者在恐惧记忆退化阶段，条件性恐惧反应会有所加强；随后的
电生理学研究表明，vmPFC神经元在退化后的回忆期间（extinction recall）激活，出现明显的神经振荡，而刺激vmPFC神经元会减弱记忆退化阶段的条件性恐惧反应。此外，研究表明杏仁核对条件性恐惧的表达至关重要，而刺激vmPFC会抑制杏仁核活动。这一切都证实了vmPFC通过抑制杏仁核来调节恐惧反应。更进一步地，在啮齿动物和非人灵长类动物中的解剖追踪研究发现，vmPFC直接投射到杏仁核内的抑制性中间神经元（inhibitory interneuron）。人类功能成像研究表明：vmPFC和杏仁核在条件性恐惧的消退和负性情绪的主动抑制过程中是负相关的；相对于条件刺激，vmPFC对非条件刺激的响应更大，并且vmPFC的损伤会导致杏仁核对厌恶性视觉刺激的响应增强。
vmPFC还能帮助条件性恐惧泛化（generalization），即对知觉上与条件性刺激相似的刺激做出恐惧反应。一系列分子水平的啮齿动物研究为这种说法提供了神经环路的证据：早先的研究表明，内侧PFC（mPFC）突触传递的整体性损伤导致恐惧记忆的过度泛化；随后的研究显示，抑制mPFC到特定丘脑核（继而投射到海马并返回至mPFC远程监控设备）的输入，也会增加恐惧记忆的泛化。实际上，mPFC，丘脑和海马之间确实具有解剖上的直接连接。以上发现提示我们，vmPFC可能通过这个回路来调节恐惧记忆的泛化。此外，功能成像研究显示：当一种刺激和条件刺激越来越不相似时，vmPFC和海马的活动越来越强了。上述
研究说明，当威胁性刺激和个体距离变远，或是该刺激不再像威胁刺激时，vmPFC活动增强。
然而另一项研究表明，在调节负性情绪方面，vmPFC可能通过安慰剂或者调控预期期望来减轻疼痛。最近的一项荟萃分析（meta-analysis）表明，安慰剂效应和对疼痛减轻的期望会增强vmPFC活动，同时与厌恶性或伤害性刺激相关的区域（如杏仁核，岛叶和背侧前扣带皮层）的脑活动会降低。此外，安慰剂增强了vmPFC和导水管周围灰质（periaqueductal gray）之间的连接，反映出与疼痛相关的自主神经反应的下调。综上所述，vmPFC的活动与恐惧消退，恐惧泛化和安慰剂镇痛联系在一起，说明它对于抑制负性情绪、在威胁场景下释放安全信号等方面的普遍作用。
尽管大量证据表明vmPFC介导负性情绪的抑制，还是有人认为vmPFC在负性情绪的产生中发挥着作用。正如抑制模型的预测，有的患者在vmPFC损伤后不会表现出负面情绪（如恐惧、焦虑、内疚）的增加。相反，另一些vmPFC损伤患者对厌恶性刺激表现出情感钝化和生理反应性减弱，他们对抑郁（depression）和创伤后应激障碍（PTSD）的易感性也有所降低。这种效应可能和其下白质的损伤有关，因为猴子研究表明，如果vmPFC损伤同时
包括了白质，该患者对威胁诱导的恐惧反应会有所减弱，而不伤及白质的vmPFC损伤没有这种效应，甚至会强化恐惧反应。vmPFC对于情绪产生的作用可能来源于其向①杏仁核的基底外侧核团（basolateral）和中枢核团（central nuclei），以及②和内脏运动有关的结构，如下丘脑（hypothalamus）和中脑导水管周围灰质的密集投射。
vmPFC损伤对情绪反应产生的影响也可能与BA 32有关，该脑区与啮齿类动物边缘前区同源，与驱动（而非抑制）恐惧情绪有关。此外，在猴子和人类中，vmPFC的损伤会降低终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，一种与焦虑有关的皮层下结构）的活动。
2.3 社会认知与“自我”有关信息加工
除了价值加工，决策和情绪调节，vmPFC还参与了许多与精神疾病有关的社会认知功能。例如，vmPFC损伤患者在移情和面部情感识别方面有缺陷。最近的眼部追踪数据表明，和杏仁核损伤一样，vmPFC损伤导致对眼部的视觉注意力降低。此时指导这些患者多去注意眼部，可以提升这两类患者的情绪识别能力，这表明这些大脑区域都负责把视觉注意力分配给社会-情感特性显著的刺激。在人类道德认知的fMRI研究中，vmPFC也被持续激活，对该区域的损伤会导致道德判断的异常。对fMRI数据的荟萃分析也表明了vmPFC在心智理
论（Theory of Mind）有关能力中发挥着作用。vmPFC还促进和“自我”（self）有关的信息的加工处理。功能成像研究稳定地显示了需要专注于自我的任务中vmPFC的活动，例如判断一种人格特质是否符合自己、想象一个人在某假设情境中的感觉、回忆一段自传体记忆（autobiographical memory）。对于这种“自我”相关的功能，vmPFC和默认模式网络（default mode network）中的脑区产生相互作用，包括背内侧PFC以及后扣带皮层（posterior cingulate cortex）和楔前叶（precuneus）。
3. vmPFC的亚区及其与精神病理学的关联
由于vmPFC主管各种心理功能，且它和很多其他脑区都有相互作用，研究人员试图寻vmPFC内在解剖和功能上更为特化的亚区。
为了研究这个问题，他们下载了一系列使用Neurosynth [] 进行的人类fMRI数据的荟萃分析，以识别vmPFC内部与每种功能（价值和决策、情绪、社会认知）相关的亚区，以及与每个功能特化的亚区共激活的其他脑区。
