《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２
０１７年第９卷第３期·论著·
ｅ综合征的产前诊断应用谢玉欢 张慧敏 李浩贤 刘维强 孙筱放
（广东省产科重大疾病重点实验室、广东省教育厅生殖与遗传重点实验室、广州医科大学附属第三医院妇产科研究所实验部，广东广州 ５１０１５０
）【摘要】 目的 染体微阵列分析技术能在全基因组水平进行遗传分析，尤其对检测染体组微小缺失、重复等具有突出优势。本研究旨在探讨ＣＭＡ在胎儿超声心血管异常及ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征诊断中的临床应用。方法 采用ＳＮＰ全基因组染体微阵列分析技术（ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＣｙｔｏｓｃａｎ７５０Ｋ芯片）对本院２０１４至今的２０４例超声筛查出现心血管异常的胎儿进行检测。并筛出ＤｉＧｅｏｒｇｅ病例以及未有心血管异常的ＤｉＧｅｏｒｇｅ病例进行分析。样本包括产前的羊水、脐血、绒毛、引产组织，并对样本超声心血管异常进行单一心脏异常、多发心脏异常、心脏异常合并心外畸形进行分类。并用ｃｈａｓｖ３．１软件对结果进行分析。结果 ２０４例心血管异常的样本中，产前诊断样本１９９例（９７．５５％），产后样本５例（２．４５％）。产前产后ＤｉＧｅｏ ｒｇｅ异常诊断率分别为２．９４％（６／２０４）和２０％（１／５）。单一心脏结构异常７１例（３４．８０％），多发心血管异常７５例（３６．７６％），心血管异常合并心外异常５８例（２８．４３％）；３组染体微阵列分析技术结果显示ＤｉＧｅｏｒｇｅ异常率分别为０％（０／７１）、４％（３／７５）和６．８９％（４／５８）。ＣＭＡ检测出染体异常的胎儿有３７例，异常检出率为１８．１４％，具有临床意义拷贝变异数变异３０例（１４．７１％），其中非整倍体１２例（４例２１ 三体综合征、３例１８ 三体综合征、１例１３ 三体综合征、１例８ 三体综合征、２例６９，ＸＸＸ、１例Ｔ２１ＭＯＳ、１例Ｔ８ＭＯＳ），占总例数的５．８８％。７例临床意义未明病例。总的ＤｉＧｅｏｒｇｅ病例有１４例，其中２０４例心血管异常的胎儿标本中，ＣＭＡ检测出ＤｉＧｅｏｒｇｅ胎儿７例，ＤｉＧｅｏｒｇｅ异常检出率为３．４３％，７例均为微缺失。同时有７例不伴有心血管异常的ＤｉＧｅｏｒｇｅ病例，５例为微缺失，２例缺失与重复同时存在，所有检出ＣＮＶＳ均小于５Ｍｂ。结论 先天性心脏病（ＣＨＤ）与ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征密切相关。与常染体核型分析技术相比，染体微阵列分析技术提高了先天性心脏病胎儿微小缺失、重复的检出率，有助于临床风险评估及遗传咨询。因此，对于产前超声提示心血管异常的胎儿，即使染体核型正常，ＣＭＡ也可能检出异常，对于产前超声提示心血管系统结构异常的胎儿建议行ＣＭＡ检查。
【关键词】 染体微阵列分析技术；ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征；先天性心脏病；产前诊断；染体拷贝变异数【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ
犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０１７．０３．００３【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓｃａｎｓｃａｎａｔｔｈｅｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｌｅｖｅｌ，ａｎｄｄｅｔｅｃｔｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓｉｎｔｈｅｃｏｐｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｇｒｏｕｐｏｆｓｍａｌｌｄｅｌｅ ｔｉｏｎｓ，ｒｅｐｅａｔａｎｄｓｏｈａｓａｐｒｏｍｉｎｅｎｔａｄｖａｎｔａｇｅ．Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｄｅｓｉｇｎｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａ ｔｉｏｎＤｉＧｅｏｒｇｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇＣＭＡｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆＤｉＧｅｏｒｇｅｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｂｎｏｒｍａｌｉ ｔｉｅｓ．犕犲狋犺狅犱 ＵｓｉｎｇＳＮＰｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（Ｃｙｔｏｓｃａｎ７５０Ｋｃｈｉｐ）ｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍ２０１４ ２０１７ｔｏｄａｔｅ２０４ｃａｓｅｓｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｔｈｅｆｅｔｕｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄａｎｄｓｃｒｅｅｎｅｄＤｉＧｅｏｒｇｅｃａｓｅｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｎｏｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓＤｉＧｅｏｒｇｅｃａｓｅｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｓａｍｐｌｅｓｉｎｃｌｕｄｅｐｒｅｎａｔａｌａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕ
ｉｄ，ｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄ，ｖｉｌｌｉ，ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｅｒｉｐ
ｈｅｒａｌ１１
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０１７年第９卷第３期ｂｌｏｏｄ，ｆｅｔａｌｈｅａｒｔｂｌｏｏｄ，ｓｔｉｌｌｂｉｒｔｈｔｉｓｓｕｅ．Ａｎｄｔｈｅｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｓｉｎｇｌｅｃａｒｄｉａｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，
ｍｕｌｔｉｐｌｅｃａｒｄｉａｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｃａｒｄｉａｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｎｄｅｘｔｒａｃａｒｄｉａｃｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｎｄｃｈａｓ
ｖ３．１ｓｏｆｔｗａｒｅｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ａｍｏｎｇｔｈｅ２０４ｃａｓｅｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，１９９
ｃａｓｅｓ（９７．５５％）ｗｅｒｅｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｓａｍｐｌｅｓａｎｄ
５ｃａｓｅｓ（２．４５％）ｗｅｒｅｐｏｓｔｐａｒｔｕｍｓａｍｐｌｅｓ．Ｔｈｅｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｒａｔｅｓｏｆＤｉＧｅｏｒｇｅｗｅｒｅ２．９４％（６／２０４）ａｎｄ２０％（１／５）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ７１ｃａｓｅｓ
（３４．８０％）ｏｆｓｉｎｇｌｅｃａｒｄｉａｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，７５ｃａｓｅｓ（３６．７６％）ｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，
５８ｃａｓｅｓ（２８．４３％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，ａｎｄｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒ
ｒａｙａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＤｉＧｅｏｒｇｅａｂｎｏｒｍａｌｒａｔｅｗａｓ０％（０／７１），４％（３／７５），６．８９％（４／５８）．Ｔｈｅｒｅ
ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３７ｃａｓｅｓｏｆｆｅｔａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙ
ＣＭＡ，ａｎｄｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ１８．１４％．Ｔｈｅ
ｒｅｗｅｒｅ３０ｃａｓｅｓ（１４．７１％）ｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｉｎ
ｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，１２ｃａｓｅｓｏｆａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ（４ｃａｓｅｓｏｆ２１ ｔｒｉｓｏｍｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，３ｃａｓｅｓｏｆ１８ ｔｒｉｓｏｍｙｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ，１ｃａｓｅｏｆ１３ ｔｒｉｓｏｍｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，１ｃａｓｅｏｆ８ ｔｒｉｓｏｍｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，２ｃａｓｅｓｏｆ６９ＸＸＸ，１ｃａｓｅｏｆＴ２１
ＭＯＳ，１ｃａｓｅｏｆＴ８ＭＯＳ），ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒ５．８８％ｏｆｔｈｅｔｏｔａｌｎｕｍｂｅｒｏｆｃａｓｅｓ．７ｃａｓｅｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉ
ｃａｎｃｅｏｆｕｎｋｎｏｗｎｃａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１４ｃａｓｅｓｏｆｔｏｔａｌＤｉＧｅｏｒｇｅｃａｓｅｓ，ｏｆｗｈｉｃｈ２０４ｃａｓｅｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ａｂｎｏｒｍａｌｆｅｔａｌｓｐｅｃｉｍｅｎｓ，ＣＭＡｄｅｔｅｃｔｅｄＤｉＧｅｏｒｇｅｆｅｔｕｓｉｎ７ｃａｓｅｓ，ＤｉＧｅｏｒｇｅａｂｎｏｒｍａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆ
３．４３％，７ｃａｓｅｓｗｅｒｅｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ７ｃａｓｅｓｏｆＤｉＧｅｏｒｇｅｗｉｔｈｎｏｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，５ｃａｓｅｓｗｅｒｅｍｉｃｒｏｄｅｌｅｔｉｏｎ，２ｃａｓｅｓｗｅｒｅａｂｓｅｎｔａｎｄｒｅｐｅａｔｅｄ，ａｎｄａｌｌｄｅｔｅｃｔｅｄＣＮＶＳ
ｗｅｒｅｌｅｓｓｔｈａｎ５Ｍｂ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 ＣｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏＤｉＧｅｏｒｇｅｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｏｍ
ｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｕｔｏｓｏｍａｌｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｄｅ
ｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｆｅｔａｌｍｉｎｏｒｉｔｉｅｓａｎｄｒｅｐｅａｔｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｈｅｌｐｆｕｌｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｉｓｋａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄ
ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｆｏｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｆｏｕｎｄｔｈａｔｆｅｔａｌｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｔ
ｗｏｍｅｎ，ｉｎｆｕｌｌｉｎｆｏｒｍｅｄｏｆｔｈｅｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓ，ｃａｎｃｈｏｏｓｅＣＭＡｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ．
【犓犲狔狑狅狉犱狊】 ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ；ＤｉＧｅｏｒｇｅｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ；ｐｒｅｎａｔａｌ
ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
先天性心脏病（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ＣＨＤ）是最常见的出生缺陷之一，包括法洛四联症（ＴＯＦ）、心室间隔缺损（ＶＳＤ）、中断主动脉弓（ＩＡＡ）Ｂ型和持续性动脉闭塞动脉闭塞（ＰＴＡ）等［１ ５］，约２０％～３０％的ＣＨＤ患儿同时合并其他系统畸形［６］，ＣＨＤ是导致婴儿发病和死亡的首要病因［７，８］，机制复杂。从遗传因素分析，染体非整倍体、染体重排、基因突变、染体微重复／微缺失等均可与先天性心脏病相关［９，１０］。
研究发现，２２号染体２２ｑ１１．２区域的微缺失也可导致先天性心脏病，大约７５％～８０％的２２ｑ１１．２微缺失患者表现出冠状动脉缺损［２］。２２ｑ１１．２微缺失也称为ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征，发病率为１／４０００［６，１１］，主要发病机制是在减数分裂期间，２２ｑ１１．２１ ２２ｑ１１．２３区域发生同源染体的不平衡重组，进而导致１条２２号染体长臂的微缺失，使
得该区域等位基因的单倍剂量不足所致，引发心脏发育缺陷，异常面部形态、胸腺发育不全、腭裂和
低钙血症等［１２］。目前临床医生发现产前超声心脏缺陷时建议常规用ＦＩＳＨ进行２２ｑ１１．２微缺失筛查［１３，１４］。然而ＦＩＳＨ其成本较高，探针的局限性且ＣＨＤ成因复杂，仍有很大一部分心脏缺陷病因不能出。染体微阵列分析技术（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉ ｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ＣＭＡ）作为一种高分辨分子遗传学技术［１５］，能对全基因组亚显微水平的染体畸变进行检测。２０１３年ＡＣＯＧ和ＳＭＦＭ（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓａｎｄＧｙｎｅ ｃｏｌｏｇｉｓｔｓａｎｄｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭａｔｅｒｎａｌ ＦｅｔａｌＭｅｄｉ ｃｉｎｅ）指南提出，对超声提示胎儿结构异常，推荐ＣＭＡ技术替代染体核型分析作为一线检测方法［１６］。本研究基于本实验室的ＣＭＡ技术平台，对２０４例产前超声提示为ＣＨＤ胎儿病例以及超声未
２１
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１７年第９卷第３期·论著·
发现心脏结构异常的７例ＤｉＧｅｏｒｇｅ病例回顾性分析，探讨ＣＭＡ技术在先天性心脏异常及ＤｉＧｅｏｒｇｅ胎儿中的遗传学诊断价值。
１ 资料和方法
１．１ 临床资料 ２０１４年５月至２０１７年５月在广州医科大学附属第三医院产前诊断中心就诊，因产前超声提示胎儿存在心血管异常的病例共２０４例，其中１９９例行介入性手术取其羊水、脐血或者绒毛、５例取引产后死胎心脏血或引产后胎儿组织行ＣＭＡ分析。同时对行ＣＭＡ检测的２７４５份超声提示非心血管异常的产前标本分析是否存在２２ｑ１１．２区域的微缺失。孕妇孕周在１２～３２周之间，同时收集所有胎儿父母双方的外周血，以排除母体细胞污染以及在必要时协助解释检测结果。所有胎儿的父母均进行产前遗传咨询并签署知情同意书。
１．２ 方法
１．２．１ 常规染体核型分析 按照Ｇ显带核型分析技术的标准操作步骤对２０４例胎儿的样本进行培养、收获、染、滴片以及核型分析。
１．２．２ ＣＭＡ检测染体核型分析结果 正常的胎儿的标本进一步行ＣＭＡ检测。实验操作严格按照美国Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司提供的标准流程进行样本基因组ＤＮＡ的消化、扩增、纯化、片段化、标记、与芯片杂交、洗涤、扫描以及数据分析，所用的芯片为全基因组ＣｙｔｏＳｃａｎ７５０Ｋ或ＣｙｔｏＳｃａｎＨＤ芯片（均为美国Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司产品）。上述两类芯片同时具备单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒ ｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）探针和寡核苷酸探针。应用配套的ＣＨＡＳ软件及相关的生物信息学方法分析ＣＭＡ检测结果，根据ＤＮＡ片段拷贝数的散点图分布判断拷贝数变异（ＣＮＶ）情况。
１．２．３ ＣＮＶ的判断及评价 选取１００ｋｂ、５０个探针作为阈值进行ＣＮＶ分析。ＣＮＶ对比分析过程中所参考的数据库包括内部数据库及在线公共数据库如ＤＧＶ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｄｇｖ．ｔｃａｇ．ｃａ／ｄｇｖ／ａｐｐ／ｈｏｍｅ）、ＤＥＣＩＰＨＥＲ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＯＭＩＭ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ）和ＵＣＳＣ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅ ｎｏｍｅ．ＵＣＳＣ．ｅｄｕ／）等。根据ＣＮＶ的性质不同分为５组，分别为良性ＣＮＶ、致病性ＣＮＶ、临床意义不明确的ＣＮＶ（ｖａｒｉａｎｔｓｏｆｕｎｃｅｒｔａｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ＶＯＵＳ）、可能良性ＣＮＶ和可能致病性ＣＮＶ。１．３ 统计学分析 应用ＳＰＳＳ１３．０软件进行数据的统计学分析，计数资料采用频数及百分率表示，采用狋检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率检验对组间致病性ＣＮＶ的检出率进行统计学分析，定义犘＜０．０５时差异有统计学意义。
１．４ ＣＭＡ检测结果的临床咨询 由于许多检出的遗传性疾病外显率和表现度的差异，在不同患者之间的临床表现可能存在较大的变异［１７］，因此当ＣＭＡ检测提示为致病性ＣＮＶ时，需提供专业的遗传咨询，如果该致病性ＣＮＶ为明确的染体微缺失或微重复综合征，若父母有再次妊娠的计划，应建议父母行ＣＭＡ检测以明确该ＣＮＶ是否为新发，并对再次生育进行风险评估。
１．５ 随访 对所有病例进行电话随访，了解妊娠结局及产后诊治情况。
２ 结果
２．１ ２０４份超声提示胎儿存在心血管异常标本ＣＭＡ分析结果 ２０４份标本中，１９９例为产前胎儿标本，５份为超声发现异常后引产组织标本。在１９９份产前胎儿标本中共检测出３７例（１８．５９％）异常，其中７例（３．５１％）为不明确致病性拷贝变异数，３０例（１５．０７％）为致病性变异。在５份引产标本中未检测到异常。见表１。
表１ 标本来源及其正常异常例数
标本类型检测数量（例）异常（例）不确定（例）正常（例）
羊水１８５２６６１５３
绒毛３１１１
脐血１１３０８
引产组织５００５
２．２ ３７例异常结果分析 ３７例异常分布见表２。除外１２份非整倍体或三倍体，本研究在超声提示心脏异常产前标本中２５例ＣＮＶ异常，占异常总数的６７．５７％。
３
１
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０１７年第９卷第３期
表２ 异常结果分析
异常类型羊水（例）绒毛（例）脐血（例）小计（例）２１ 三体４１ ０５
１８三体２０１３
１３ 三体００１１
８ 三体００１ １
三倍体２００２
ＣＮＶ２４１０２５
合计３２２３３７
注： 嵌合２．３ 异常ＣＮＶ结果分析 对２５例异常ＣＮＶ分析发现，ＣＮＶ片段大小介于０．４～４８Ｍｂ，绝大部分ＣＮＶ片段小于５Ｍｂ，即这部分ＣＮＶ如果通过核型检测可能会漏检。其中，２２ｑ１１．２区域的微缺失共检出７例，占所有异常ＣＮＶ比例２８％（７／２５）。非平衡易位（结构异常）ＣＮＶ检出２例，多ＣＮＶ异常１例。异常ＣＮＶ检出情况见表３。
表３ 异常ＣＮＶ胎儿的染体微阵列检测结果
序号芯片结果超声结果ＣＮＶ片段大小（Ｍｂ）染体异常类型
１ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
６４８，８５５ ２１，８００，４７１）×１
羊水过少，胎儿双侧多囊性发育不良肾，双侧肺发育不良，
室间隔缺损，心包积液，颈后皮肤增厚３．２
缺失
２ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
９１６，８４２ ２１，８００，７９７）×１
永存动脉干（Ⅱ型），室间隔缺损，右位主动脉弓２．９缺失
３ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
６４８，８５５ ２１，８００，４７１）×１
胎儿心脏畸形，巨大室缺，主动脉骑跨，房缺３．２缺失
４ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１９，
０２４，７９３ ２１，８００，４７１）×１
ＮＴ增厚（ＣＲＬ４７ｍｍ，ＮＴ５．１ｍｍ）心包积液，右位主动脉弓２．８缺失
５ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
６３１，３６４ ２１，８００，４７１）×１
胎儿永存动脉干，室间隔缺损，永存左上腔，可疑尿道下裂３．２缺失
６ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
６４８，８５５ ２１，８００，４７１）×１
胎儿可疑法洛四联症３．２缺失
７ａｒｒ［ｈｇ１９］２２ｑ１１．２１（１８，
６３１，３６４ ２１，８００，４７１）×１
胎儿心脏结构异常，室缺，后颅增宽３．２缺失
８ａｒｒ［ｈｇ１９］７ｑ１１．２３（７２，
６６９，４８０ ７４，１４６，９２７）×１
胎儿右心增大，永存左上腔静脉，左位主动脉弓伴右锁骨
下动脉迷走、主动脉峡部偏细１．５
缺失
９ａｒｒ［ｈｇ１９］１６ｐ１３．３ｐ１２．１
（８５，８８０ ２７，３０９，４３８）×３
胎儿主动脉瓣闭锁，室间隔缺损，二、三尖瓣反流，腹水，左
侧单脐动脉，不良生育史（脑积水引产史）２７．２
重复
１０ａｒｒ［ｈｇ１９］７ｐ１４．１（４０，７４８，
６２１ ４２，１０８，２８７）×１
胎儿永存左上腔静脉，疑胎儿左足多趾１．４缺失
１１ａｒｒ［ｈｇ１９］６ｑ２４．２ｑ２５．１
（１４４，９０２，１２３ １５０，３９４，
７７９）×１
室间隔缺损，心胸比增大，心包积液５．５缺失
１２ａｒｒ［ｈｇ１９］７ｑ１１．２２（７０，
２３６，７２３ ７０，７０５，１０７）×３
胎儿室间隔膜部缺损０．５重复
１３ａｒｒ［ｈｇ１９］Ｘｑ２５（１２１，４０４，
７７３ １２２，５２２，４７４）×２
本院超声提示胎儿室间隔缺损，可疑大动脉转位，脐膨出１．１重复
１４ａｒｒ［ｈｇ１９］２ｐ２１（４５，２５３，
２３９ ４６，３２２，７８２）×３
心脏室缺，房缺１．１重复
１５ａｒｒ［ｈｇ１９］１６ｐ１１．２（２９，
５９１，３２６ ３０，１７８，４０６）×３
动脉导管狭窄０．６重复
１６Ｘｐ２２．３３ｏｒＹｐ１１．３２（４８２，
５８１ １，７００，１２１ｏｒ
４３２，５８１ １，６５０，１２１）×３
右位主动脉弓，左锁骨下动脉迷走１．２重复
１７ａｒｒ［ｈｇ１９］１７ｐ１３．３（１６９，
２１８ ５７５，５０４）×３
室间隔膜部缺损，永存动脉干０．４重复
１８１６ｐ１３．１１（１４，８９２，９７５ １６，
５２７，６５９）×１
ＭＣＤＡ双胎之复杂先天性心脏病，永存动脉干（Ｉ型），单
脐动脉１．６
缺失
１９ａｒｒ［ｈｇ１９］２ｑ３３．１ｑ３７．３
（２０１，３７５，７３２ ２４２，７８２，
２５８）×３
胎儿三尖瓣反流，肺动脉瓣关闭不全４１．４重复
４１
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１７年第９卷第３期·论著·
续表３
序号芯片结果检测结果ＣＮＶ片段大小（Ｍｂ）染体异常类型
２０ａｒｒ［ｈｇ１９］１１ｑ２３．３ｑ２５（１１９，
９７６，３０８ １３４，９３７，４１６）×１
室间隔缺损，右肾盂扩张，局部肠管回声增强１５．０缺失
２１４ｑ３２．３ｑ３５．２（１６９，１４９，
８４７ １９０，９５７，４６０）×１
室间隔缺损２１．８缺失
２２ａｒｒ［ｈｇ１９］６ｑ１６．１ｑ２２．３３
（９８，３５１，３９６ １２７，８０１，
５１１）×１
胎儿心脏复杂畸形：永存动脉干、室间隔缺损２９．５缺失
２３ａｒｒ［ｈｇ１９］１ｑ４２．３ｑ４４（２３６，
５０９，３０１ ２４９，２２４，６８４）×１
ａｒｒ［ｈｇ１９］１３ｑ３１．３ｑ３４（９３，
０５１，８０４ １１５，１０７，７３３）×３
ａｒｒ［ｈｇ１９］１２ｐ１３．３３ｐ１２．３
（１７３，７８６ １９，７５２，６０５）×３
ａｒｒ［ｈｇ１９］１８ｑ１２．１ｑ２３（２９，
２０８，１０９ ７８，０１３，７２８）×３
ａｒｒ［ｈｇ１９］Ｘｑ２１．３１ｑ２１．３２
（９１，６３４，２７５ ９２，５９３，６６５）
×３
胎儿心胸比增大，可疑室间隔缺损，左侧侧脑室轻度增宽
１２．７、２２．１、
１９．６、４８．８、１．０
缺失、重复、重复、
重复、重复
２４ａｒｒ［ｈｇ１９］４ｑ３４．１ｑ３５．２
（１７４，９１９，３６４ １９０，９５７，
４６０）×１
ａｒｒ［ｈｇ１９］２０ｐ１３ｐ１２．３
（６１，６６１ ８，４４４，００５）×３
胎儿心脏异常回声，考虑为永存动脉干（Ⅰ型）１６．０、８．４缺失；重复
２５ａｒｒ［ｈｇ１９］１０ｐ１５．３ｐ１５．１
（１００，０４７ ４，５４８，３７５）×１
ａｒｒ［ｈｇ１９］２０ｑ１３．２ｑ１３．３３
（５２，４６６，９６３ ６２，９１３，６４５）
×３
曾生育智力低下胎儿４．４、１０．４缺失、重复
２．４ ２２ｑ１１．２区域的微缺失检测情况 在超声提示心脏异常ＣＮＶ中，２２ｑ１１．２区域的微缺失所占比例最高。因此本研究对２２ｑ１１．２区域的微缺失进行了重点分析。２０４例心血管异常的样本中发现７例ＤｉＧｅｏｒｇｅ，超声均提示室间隔缺损，检出率为３．４％（７／２０４）。同时对本实验室２７４５例非心脏超声异常行ＣＭＡ病例中共检出７例ＤｉＧｅｏｒｇｅ，检出率为０．２６％（７／２７４５）。７例非心血管异常胎儿中，１例提示肾脏异常，胎儿左肾重复肾并上极肾积水，左侧重复输尿管；２例为胎儿颈项透明层（ｎｕｃｈａｌｔｒａｎｓｌｕ ｃｅｎｃｙ，ＮＴ）增厚；１例超声提示羊水过多，胎儿腹腔、右侧胸腔大量积液，胎儿皮下组织水肿；１例为多发畸形，羊水过少，胎儿双侧多囊性发育不良肾，双侧肺发育不良，室间隔缺损，心包积液，颈后皮肤增厚；１例为双侧侧脑室增宽：左侧侧脑室１０．０ｍｍ，右侧侧脑室１３．３ｍｍ；还有１例为羊水过多，透明隔腔增宽。
２．５ 不同ＣＨＤ表型胎儿致病性ＣＮＶ检出率 单一心脏结构异常７１例（３４．８０％），多发心血管异常７５例（３６．７６％），心血管异常合并心外异常５８例（２８．４３％）。单一心脏结构异常组、多发心血管异常组、心内合并心外异常组的结果异常率分别为９．８６％（７／７１）、１７．３３％（１３／７５）、３２．７６％（１９／５８），ＤｉＧｅｏｒｇｅ检出率分别为０（０／７１），４％（３／７５），６．９０％（４／５８），３组异常检出率有统计学意义，其中多发心血管异常检出率明显高于单一心脏结构异常，多发心血管异常组与心血管合并心外异常组检出率有统计学意义。
３ 讨论
３．１ 致病性ＣＮＶ的总体检出率及其临床意义 本研究中，产前超声检查提示心血管异常的２０４例胎儿中，进行全基因组ＣＭＡ检测，结果提示３７例胎儿异常，除外１２例非整倍体或者三倍体，在超声提示心血管异常产前样本中２５例ＣＮＶ异常且ＣＮＶ片段大小在０．５～１２９Ｍｂ不等，占异常总数的６７．５７％。ＣＮＶ导致的基因组失衡，包括数百种基因微缺失或微重复综合征，是先天性畸形和神经发
５
１
