病患者，他们还应加用吸入皮质激素，而疾病反复恶化者尚宜再给予口服黏液溶解剂。若患者疾病已至晚期并伴有低血氧症，长期吸氧可能也有必要。不过，虽部分患者接受茶碱有效，但因茶碱对大多数患者的风险超过益处，所以临床处方时须谨慎。 表2 慢性阻塞性肺病患者依疾病严重程度确定的选择
疾病所处严重程度适宜方案
轻度(FEV1/用力肺活量<0.70，且FEV1 80%预期值)按需使用短效吸入支气管扩张剂如异丙托溴铵或沙丁胺醇；积极减少风险因子；每年接种流感疫苗；适合的话，再接种多价肺炎球菌疫苗
中度(FE V1/用力肺活量<0.70，且FEV1在50%~ 79%预期值间)同轻度疾病且可再加用一种或更多种长效吸入支气管扩张剂如噻托溴铵或沙美特罗
重度(FE V1/用力肺活量<0.70，且FEV1在30%~
49%预期值间)
同中度疾病且可再加用一种吸入皮质激素；另可考虑选用口服黏液溶解剂
极重度(FEV1/用力肺活量<0.70，且FEV1<30%预期
值或氧饱和度<88%)
同重度疾病且可在患者具慢性症时再加用长期吸氧疗法
(马培奇 编译)
(收稿日期:2009-02-19)膀胱过度活动综合征新药富马酸非索罗定 膀胱过度活动综合征是指突发性的、异常的排尿需求，后者通常还伴尿频和夜尿，可有或没有尿急迫性尿失禁症状。目前对妇女膀胱过度活动综合征患者的指南推荐，应以生活方式改变、骨盆底肌训练3个月和膀胱训练6 wk为一线疗法。如膀胱训练无效，再开始加用一种抗毒蕈碱药物进行，但同时需了解这类药物的副反应。
膀胱过度活动综合征的首选药物是即释型奥昔布宁(oxybutyni n)。若患者不能耐受该药，则可考虑改用达非那辛(darife naci n/Em sele x)、索非那辛(so lifenaci n/V es icare)、托特罗定(tolterod i ne/D etrusitol)、曲司氯铵(trospi um chl oride/R egurin)和缓释型奥昔布宁(商品名Lyri nelXL)或奥昔布宁经皮释药贴剂(K entera)，这些药物均能降低膀胱过度活动综合征患者的排尿频率，减少急迫性尿失禁发作次数并改善其生活质量，而且在疗效上没有临床重要差异，副反应均为抗毒蕈碱药物的典型反应。
丙哌维林(propiveri ne/D etrunor m)是另一种可供选用的膀胱过度活动综合征药物。不过，该药虽能降低排尿频率，但对于急迫性尿失禁发作却无益处。另外，对呈阴道萎缩的绝经后膀胱过度活动综合征妇女，使用阴道内给药的雌激素制剂亦可能是一种有效的选择。
1 药物概况
富马酸非索罗定(fesoterodi ne fu m arate/T ov i az)是Pf izer 公司开发的一个膀胱过度活动综合征新药,2008年10月获得美国FDA批准。富马酸非索罗定属前体药物，口服后在血中经迅速水解转化为5-羟基甲基托特罗定(5-HM T)，后者也是托特罗定的活性代谢物。5-HMT为毒蕈碱受体拮抗剂，体外试验显示其对毒蕈碱受体亚型没有选择性。
富马酸非索罗定为缓释片，一日1次口服用药，获准适应证是用于膀胱过度活动综合征症状如高频尿、尿急迫感和(或)急迫性尿失禁。富马酸非索罗定有4mg和8 mg两种规格，患者接受该药时应以4mg/d开始，而后可视响应程度提高剂量至最高8m g/d，通常2~8 wk后能获最大疗效。但中至重度肝或肾功能损害患者使用富马酸非索罗定时最好下调剂量至最大4m g/d。
与其他所有抗毒蕈碱药物相似，患者若在接受富马酸非索罗定的同时还服用细胞素P4503A4酶抑制药物必须谨慎。这类药物包括克拉霉素(clarithro myci n)和蛋白酶抑制剂等，与富马酸非索罗定共用会提高5-HM T的血浆水平，从而提高副反应发生率。富马酸非索罗定用药的注意事项和禁忌证均与
其他抗毒蕈碱药物相同。
2 研究数据
两项为期12wk的随机、双盲 期试验提供了富马酸非索罗定的主要临床数据。这两项试验入组的膀胱过度活动综合征患者(平均年龄58岁,80%为女性,75%~80%自诉有急迫性尿失禁发作症状)的平均病程达8~10年，平均每日排尿12~13次并发生4次急迫性尿失禁事件。研究的主要终点是12wk后的下列指标变化：每24h平均排尿次数；每24h平均急迫性尿失禁发作次数；以患者自身报告疾病获得改善或很大改善比例定义的有效率。
美国一项包括836例患者的研究显示，相对于安慰剂，富马酸非索罗定能够减少每24h内的排尿次数：富马酸非索罗定每日4mg和8m g分别减少排尿次数1.61次和2.9次，而安慰剂组减少1.08次。富马酸非索罗定也能显著减少每24h内的急迫性尿失禁发作次数：富马酸非索罗定4mg/d和8m g/d组分别减少1.65次和2.28次，安慰剂组减少0.96次。富马酸非索罗定的有效率亦显著更高，其4mg/d和8mg/d两组分别为64%和74%，而安慰剂组是45%。
研究还显示，富马酸非索罗定能够提高膀胱过度活动综合征患者的每周可控天数(continent days，即无尿泄漏天数)：在基线值为0.6~0.7d的基础上，富马酸非索罗定4 mg/d和8mg/d两组分别提高2.3d和2.8d，安慰剂组提高1.3d。不过，该研究没有比较富马酸非索罗定两种剂量间的疗效。研究中
有19%的受试者未完成试验，其中1/3是因副反应而退出试验的。
欧州一项共包括1135例膀胱过度活动综合征患者的研究比较了富马酸非索罗定4m g/d或8mg/d与安慰剂和托特罗定缓释胶囊(D etrol L A)最大获准剂量4mg/d的作用，结果证实，富马酸非索罗定和缓释托特罗定膀胱过度活动综合征的疗效均显著优于安慰剂(见表1)。该研究还发现，富马酸非索罗定和缓释托特罗定也能降低膀胱过度活动综合征患者的夜尿频率和总尿急迫感程度，但该项研究没有直接比较富马酸非索罗定和缓释托特罗定间的疗效。研究中有13%的受试者中途退出了试验，其中24%是因不能耐受药物相关副反应而中止试验的。
表1 富马酸非索罗定欧洲 期、随机、双盲、对照试验结果
研究终点安慰剂组富马酸非索罗
定4mg/d组
富马酸非索罗
定8mg/d组
缓释托特罗
定4mg/d组
减少每24h排尿次数0.951.761.881.73减少每24h急迫性尿失禁发作次数1.141.952.221.74有效率(%)53757972
提高每周可控天数(d)2.12.83.32.5
3 副反应
对两项 期和上述两项 期试验数据的合并分析显示，随机接受安慰剂或缓释托特罗定4mg/d患者的副反应总报告率为50%，服用富马酸非索罗定4mg/d和8 mg/d患者的副反应总发生率分别是60%和64%。因副反应而中止患者，在安慰剂和缓释托特罗定两组中均占3%，在富马酸非索罗定组中占5%~6%。一项为期3年的长期、非盲法研究还显示，有12%的患者因副反应而将富马酸非索罗定的日剂量从8mg降至4mg。
富马酸非索罗定引起的相关副反应都是抗毒蕈碱药物的典型反应，主要包括口干(安慰剂组、缓释托特罗定4m g/d组、富马酸非索罗定4m g/d组和8mg/d组分别为8%、17%、22%和35%)、头痛(8%、5%、8%和5%)和便秘(2%、3%、4%和6%)等。
4 结语
膀胱过度活动综合征是一种常见疾病，对许多患者的生活质量都有明显的不良影响。按已出版指南，膀胱过度活动综合征应首先采取生活方式改变和行为疗法。若患者症状未获改善，此时可考虑加用抗毒蕈碱药物进行。
富马酸非索罗定是5-HMT的前体药物，而5-HM T 则为目前销售额最高的膀胱过度活动综合征药物托特罗定的活性代谢物。不过，与托特罗定不同的是，富马酸非索罗定是经非特定酯酶而非细胞素P450酶系统作用转化至5-HM T的(尽管消除仍需依赖细胞素P450酶系统)。富马酸非索罗定的这一特性提示，它可能对托特罗定无效患者有效。
临床研究已经证实，富马酸非索罗定膀胱过度活动综合征有效，且其疗效至少等同于缓释托特罗定，其中富马酸非索罗定8m g/d的疗效似还优于缓释托特罗定。另外，对现有数据的二次分析也提示，接受富马酸非索罗定8mg/d患者的生活质量亦获得了具有临床意义的改善。不过，由于目前临床数据有限，有关富马酸非索罗定在膀胱过度活动综合征领域中的确切地位仍待今后更多研究的证实。
(马培奇 编译)
(收稿日期:2009-02-19)
