4-[
α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基
吡啶类化合物及其制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于氘代烷基吡啶类化合物的合成技术领域，具体涉及一种4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术：
[0002]
氘作为氢原子的同位素引入到分子中，由于c-d键的惰性，可以降低分子的反应活性，增强药物分子的生物兼容性和代谢稳定性。因此，高效获得放射性氘标记的先导化合物是现代药物研发中药物代谢和药代动力学研究的关键。烷基吡啶作为自然界和药物先导化合物中普遍存在的结构，选择性的在烷基吡啶的不同位子引入氘原子对于不同活性位点的研究具有重要意义。
[0003]
目前的研究方主要局限于吡啶环上的氘化和吡啶
ɑ
位的氘化。例如rousseau课题组、plietker课题组、parra-hake课题组等利用金属催化(钯，钌，铱等)实现了芳基的邻位、芳基的α位和n/oα位引入氘原子以及芳基/烷基酮还原双氘化和酮活化烯烃的双氘化反应。2015年ramstrom课题组通过微波协助的方法实现2,2-二甲基联吡啶的甲基氘化反应。2017年尹双凤课题组利用酸催化氮杂芳烃基甲烷，经过去芳构化烯胺中间体实现氮杂芳烃的α位的氘化。2020年程旭课题组通过电化学还原的方法实现了吸电子烯烃的还原双氘化反应。近年来，江智勇课题组通过光氧化还原催化策略化现了氮杂芳烃α位的氘化和不对称氘化反应。对于烷基吡啶化合物的β位选择性氘化还没有研究。
技术实现要素：
[0004]
本发明的目的是针对目前吡啶类化合物的β位选择性氘化的空白领域，提供了一种4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物及其制备方法，该制备方法具有反应过程简单、产物收率良好、氘代率高、绿可持续的高区域选择性等优点。
[0005]
本发明为实现上述目的采用如下技术方案，4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物，其具有如下结构通式：
[0006][0007]
其中芳基为2-甲氧基
苯基、2-甲基苯基、2-氟基苯基、2-氯基苯基、2
‑ꢀ
三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-氟基苯基、3-氯基苯基、 3-溴基苯基、3-碘基苯基、4-甲基苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、4-溴基苯基、4-碘基苯基或1-萘基。
[0008]
本发明所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其具体过程为：在碳棒为阳极、锌为阴极的单电解池中，将反应物4-氰基吡啶、芳基共轭硫酯类化合物和电解质四乙基六氟磷酸铵分散在反应溶剂二甲亚砜和氘代甲醇中，将反应
体系在-78℃条件下脱气处理后惰性气体保护，置于10～30℃反应温度下，恒流1～6ma，电解2～6h，反应液用二氯甲烷和水萃取多次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后经柱层析得到目标产物4-[
ɑ
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物。
[0009]
进一步限定，所述芳基共轭硫酯类化合物与4-氰基吡啶的投料摩尔比为 1:1～1:2.5，芳基共轭硫酯类化合物与四乙基六氟磷酸铵的投料摩尔比为 3:1～1:2。
[0010]
进一步限定，所述二甲亚砜及氘代甲醇的投料体积比为5:1～1:5。
[0011]
进一步限定，所述芳基共轭硫酯类化合物、4-氰基吡啶、四乙基六氟磷酸铵、二甲亚砜和氘代甲醇的投料配比为0.1mmol:0.2mmol:0.1mmol:2ml:2 ml。
[0012]
进一步限定，反应温度为20℃。
[0013]
进一步限定，反应电流为恒流2ma。
[0014]
进一步限定，电解时间为5h。
[0015]
本发明所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其合成路线如下：
[0016][0017]
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：
[0018]
1、本发明采用在阴极表面同时还原芳基共轭硫酯类化合物和4氰基吡啶的策略，通过交叉自由偶联制备目标产物4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物，反应活性较高，反应条件温和，反应时间短，收率良好(最高66％)，氘代率高(最高94％)。
[0019]
2、本发明公开的方法与现有技术相比，在不使用金属催化和外加还原剂的条件下进行，处理简单，有利于产物的纯化。
[0020]
3、本发明公开的电化学还原体系对多种反应物具有普适性。
[0021]
4、本发明使用的原料来源广泛，廉价易得，反应过程简单可控，适于工业化生产。
具体实施方式
[0022]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0023]
实施例1
[0024]
4-[α
–
(4
–
甲基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0025][0026]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(4
–
甲基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(20.6mg,0.1 mmol,
1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在
ꢀ‑
78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5 h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析 (洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(13.3mg)，收率为47％，氘代率为81％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝5.2hz,2h), 7.12
–
7.08(m,2h),7.06
–
7.02(m,2h),7.03
–
6.98(m,2h),4.50(d,j＝7.8hz,1h), 3.25
–
3.12(m,1h),2.79
–
2.69(m,2h),2.23(s,3h),1.08(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151 mhz,cdcl3)δ197.2,153.0,149.6,138.4(d,j＝5.2hz),137.1,129.7,127.8,123.4, 49.1
–
48.5(m,1c),46.3,23.6,21.2,14.7。
[0027]
实施例2
[0028]
4-[α
–
(4
–
氟基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0029][0030]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(4
–
氟基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(21mg,0.1mmol,1.0 equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5mg,0.1 mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(12.3mg)，收率为43％，氘代率为86％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝5.1hz,2h),7.11
–
7.06(m,4h), 6.95
–
6.90(m,2h),4.53(d,j＝7.9hz,1h),3.24
–
3.11(m,1h),2.75(q,j＝7.4hz,2h), 1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ197.0,162.0(d,j＝245.7hz),152.7 (d,j＝3.3hz),149.6,138.3
–
135.6(m),123.3,129.5(d,j＝7.8hz),116.0(d,j＝22.0hz), 49.1
–
48.4(m,1c),45.9,23.7,14.7。
[0031]
实施例3
[0032]
4-[α
–
(4
–
氯基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0033][0034]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(4
–
氯基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(22.6mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处
理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(12mg)，收率为39％，氘代率为94％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.2hz,2h),7.23
–
7.20(m,2h), 7.16
–
7.11(m,2h),7.09
–
7.03(m,2h),4.54(d,j＝7.9hz,1h),3.17(dd,j＝17.9,7.7hz, 1h),2.75(q,j＝7.5hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.8, 153.3,148.8,139.6,139.5,133.5,129.3,129.3,123.6,48.6
–
48.2(m,1c),46.0,23.7,14.7。
[0035]
实施例4
[0036]
4-[α
–
(4
–
溴基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0037][0038]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(4
–
溴基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(27.1mg,0.1mmol, 1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5mg, 0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(17.4mg)，收率为50％，氘代率为 83％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.2hz,2h),7.38
–
7.33 (m,2h),7.10
–
7.03(m,2h),7.02
–
6.96(m,2h),4.50(d,j＝7.8hz,1h),3.25
–
3.10(m,1h), 2.75(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.9,151.9, 149.9,140.4,132.1,129.7,123.2,121.4,48.8
–
48.2(m,1c),46.0,23.7,14.7。
[0039]
实施例5
[0040]
4-[α
–
(2
–
甲基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0041][0042]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(2
–
甲基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(20.6mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(13.7mg)，收率为48％，
1h),3.29
–
3.18(m,1h),2.75(q,j＝7.4hz,2h),1.08(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151 mhz,cdcl3)δ196.9,196.8,160.7(d,j＝247.0hz),151.3,149.9,129.2(d,j＝8.6hz), 129.1
–
128.9(m),128.5(dd,j＝14.3,5.4hz),124.6(d,j＝3.3hz),123.3,116.2(d,j＝22.0 hz),47.8
–
46.8(m,1c),40.4,40.4,23.7,14.7。
[0051]
实施例8
[0052]
4-[α
–
(2
–
氯基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0053][0054]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(2
–
氯基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(22.6mg,0.1mmol, 1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5mg, 0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(17.02mg)，收率为56％，氘代率为 89％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.1hz,2h),7.33
–
7.28 (m,1h),7.19
–
7.16(m,1h),7.15
–
7.12(m,2h),7.11
–
7.09(m,2h),5.05(d,j＝8.0hz,1h), 3.22
–
3.16(m,1h),2.76(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz, cdcl3)δ196.7,151.4(d,j＝3.8hz),149.6,138.8(d,j＝4.4hz),134.3,130.4,128.7, 128.6,127.4,123.6,48.0
–
47.5(m,1c),42.9,23.7,14.7。
[0055]
实施例9
[0056]
4-[α
–
(2
–
三氟甲基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0057][0058]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(2
–
三氟甲基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(26.0mg, 0.1mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵 (27.5mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂) 即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(13.2mg)，收率为93％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝5.3hz,2h),7.50(d,j＝8.1 hz,2h),7.25(d,j＝8.1hz,2h),7.10
–
7.07(m,2h),4.61(d,j＝7.8hz,1h),3.24
–
3.17(m, 1h),2.75(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.7, 151.6(d,j＝
3.3hz),149.9,145.3(d,j＝2.7hz),129.8(q,j＝32.6,32.2hz),128.4,126.0 (q,j＝3.4hz),124.1(q,j＝272.3hz),123.3,48.7
–
48.1(m,1c),46.3,23.7,14.7。
[0059]
实施例10
[0060]
4-[α
–
(3
–
甲氧基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0061][0062]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(3
–
甲氧基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(22.2mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(8.2mg)，收率为27％，氘代率为 93％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.0hz,2h),7.19
–
7.13 (m,1h),7.14
–
7.11(m,2h),6.72
–
6.69(m,2h),6.66
–
6.64(m,1h),4.51(d,j＝8.0hz,1h), 3.70(s,3h),2.75(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3) δ197.1,197.1,160.1,153.0,149.3,142.9(d,j＝4.4hz),130.1,123.5,120.2,114.2,112.4, 55.4,48.9
–
48.4(m,1c),46.7
–
46.5(m,1c),23.7,14.8。
[0063]
实施例11
[0064]
4-[α
–
(3
–
甲基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0065][0066]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(3
–
甲基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(20.6mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(16mg)，收率为56％，氘代率为89％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝5.1hz,2h),7.14
–
7.08(m,3h), 6.99
–
6.96(m,1h),6.93
–
6.90(m,2h),4.49(d,j＝8.0hz,1h),3.24
–
3.13(m,1h),2.74(q,j ＝7.5hz,2h),2.24(s,3h),1.08(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ197.2, 152.7(d,j＝3.9hz),149.7(d,j＝3.2hz),141.4(d,j＝4.8hz),138.7,128.9,128.7,128.2, 124.8,123.4,49.0
–
48.4(m,1c),46.6,23.6,21.6,14.8。
[0067]
实施例12
[0068]
4-[α
–
(3
–
氟基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0069][0070]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(3
–
氟基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(21mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(15.8mg)，收率为54％，氘代率为 86％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝5.3hz,2h),7.23
–
7.18 (m,1h),7.10
–
7.06(m,2h),6.91(d,j＝7.8hz,1h),6.86(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.82(dt, j＝9.8,2.1hz,1h),4.53(d,j＝7.8hz,1h),3.21
–
3.14(m,1h),2.75(q,j＝7.4hz,2h), 1.09(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.9,163.1(d,j＝247.3hz),151.6 (d,j＝4.0hz),150.0,145.0
–
142.7(m,1c),130.5(d,j＝8.7hz),123.7(d,j＝4.2hz), 123.2,115.0(d,j＝22.0hz),114.4(d,j＝21.0hz),48.9
–
47.9(m,1c),46.2,23.7,14.7。
[0071]
实施例13
[0072]
4-[α
–
(3
–
氯基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0073][0074]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(3
–
氯基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(22.6mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(20.02mg)，收率为66％，氘代率为86％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.3hz,2h), 7.20
–
7.12(m,2h),7.10(t,j＝2.0hz,1h),7.07(d,j＝5.2hz,2h),7.00(dt,j＝7.3,1.7hz, 1h),4.51(d,j＝7.9hz,1h),3.23
–
3.12(m,1h),2.75(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz, 3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.8,151.5(q,j＝3.9hz),150.0(d,j＝4.7hz),143.5 (d,j＝4.4hz),134.9,130.3,128.2,127.7,126.2,123.2,49.4
–
47.3(m,1c),46.2,23.7,14.7。
[0075]
实施例14
[0076]
4-[α
–
(3
–
溴基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0077][0078]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)
–3–
(3
–
溴基苯基)
–2–
烯基丙酸硫乙酯(27.1mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(18.8mg)，收率为53％，氘代率为 85％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.2hz,2h),7.30(ddd, j＝7.9,2.0,1.1hz,1h),7.26(t,j＝1.9hz,1h),7.14
–
7.03(m,4h),4.51(d,j＝7.9hz,1h), 3.20
–
3.12(m,1h),2.78
–
2.72(m,2h),1.09(td,j＝7.5,5.4hz,3h)；
13
c nmr(151mhz, cdcl3)δ196.8,151.7(d,j＝3.4hz),149.9,143.7(d,j＝4.4hz),131.1,130.6,126.6, 123.3,123.1,48.9
–
47.8(m,1c),46.2,23.7,14.7。
[0079]
实施例15
[0080]
4-[α
–
(3
–
碘基苯基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0081][0082]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)-3-(3-碘基苯基)-2-烯基丙酸硫乙酯(31.8mg,0.1 mmol,1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5 mg,0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78 ℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(21.86mg)，收率为55％，氘代率为 87％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝5.1hz,2h),7.50(dt,j ＝7.9,1.3hz,1h),7.47(t,j＝1.8hz,1h),7.09
–
7.04(m,3h),6.97(t,j＝7.8hz,1h),4.47 (d,j＝7.8hz,1h),3.23
–
3.09(m,2h),2.75(qd,j＝7.4,1.5hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz, 3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ196.8,151.5,150.1,143.8(d,j＝4.4hz),136.9,136.5, 130.7,127.2,123.2,95.0,48.7
–
48.2(m,1c),46.1,23.7,14.8,14.7。
[0083]
实施例16
[0084]
4-[α
–
(3
–
萘基)
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶的制备
[0085][0086]
在一个10ml的三口瓶电解池中，碳棒(φ0.6cm x 10cm)作为阳极，锌片(1.0cmx 2.1cm)作为阴极，加入(e)-3-(1-萘基)-2-烯基丙酸硫乙酯(23.8mg,0.1mmol, 1.0equiv)，4
–
氰基吡啶(20.8mg,0.2mmol,2.0equiv)，四乙基六氟磷酸铵(27.5mg, 0.1mmol,1.0equiv)，二甲亚砜(2ml)和氘代甲醇(2ml)，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后氩气保护，置于20℃反应温度下，2ma恒流电解5h，反应液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后通过柱层析(洗脱剂使用体积比为7:1的石油醚(60～90℃)与丙酮的混合溶剂)即可得到目标产物β位氘代的烷基吡啶化合物(7.35mg)，收率为23％，氘代率为 81％。其核磁数据为：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.49
–
8.37(m,2h),7.93(d,j＝7.8 hz,1h),7.82
–
7.76(m,1h),7.72(d,j＝8.2hz,1h),7.45
–
7.34(m,3h),7.28
–
7.24(m,1h), 7.16(d,j＝5.1hz,2h),5.39(d,j＝7.9hz,1h),3.34
–
3.28(m,1h),2.77(qd,j＝7.5,1.1 hz,2h),1.09(td,j＝7.4,1.3hz,3h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ197.3,149.4(dd,j＝ 22.5,8.4hz),137.0,134.3,131.3,129.3,128.4(d,j＝3.6hz),126.8,126.1,125.5,125.0, 123.7,123.3,49.4
–
48.5(m,1c),42.2,23.7,14.7。
[0087]
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
技术特征：
1.4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物，其特征在于具有如下结构通式：其中芳基为2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氟基苯基、2-氯基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-氟基苯基、3-氯基苯基、3-溴基苯基、3-碘基苯基、4-甲基苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、4-溴基苯基、4-碘基苯基或1-萘基。2.一种权利要求1所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于具体过程为：在碳棒为阳极、锌为阴极的单电解池中，将反应物4-氰基吡啶、芳基共轭硫酯类化合物和电解质四乙基六氟磷酸铵分散在反应溶剂二甲亚砜和氘代甲醇中，将反应体系在-78℃条件下脱气处理后惰性气体保护，置于10～30℃反应温度下，恒流1～6ma，电解2～6h，反应液用二氯甲烷和水萃取多次，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，浓缩后经柱层析得到目标产物4-[
ɑ
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物。3.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基共轭硫酯类化合物与4-氰基吡啶的投料摩尔比为1:1～1:2.5，芳基共轭硫酯类化合物与四乙基六氟磷酸铵的投料摩尔比为3:1～1:2。4.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述二甲亚砜与氘代甲醇的投料体积比为5:1～1:5。5.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基共轭硫酯类化合物、4-氰基吡啶、四乙基六氟磷酸铵、二甲亚砜和氘代甲醇的投料配比为0.1mmol:0.2mmol:0.1mmol:2ml:2ml。6.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为20℃。7.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：反应电流为恒流2ma。8.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：电解时间为5h。9.根据权利要求2所述的4-[α
–
芳基
–
β
–
氘
–
β
–
(s
–
乙基甲酸酯)]乙基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
技术总结
本发明公开了一种4-[α
技术研发人员：
许荷欢 柳佳雨 钱朵朵 韩彦然 王慧
受保护的技术使用者：
河南师范大学
技术研发日：
2022.05.01
技术公布日：
2022/8/5
