用于制备萜类中间体的
方法1.
本发明涉及一种用于制备特定中间体的方法，
所述中间体优选地用于制备维生素a和/或维生素a乙酸酯。
2.维生素a
[0003][0004]
或其衍生物诸如乙酸维生素为用于许多应用的重要成分。维生素a在体内起到多种功能，诸如例如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨代谢、造血作用、皮肤和细胞健康和抗氧化剂功能。
[0005]
由于维生素a(及其衍生物)的重要性及其合成的复杂性，一直需要改善的制备方法。
[0006]
本发明的目的在于到容易获得的
化合物，从而可将其用于维生素a或其衍生物，优选地维生素a(乙酸酯)的改善的合成中。目的通过如下文所公开和描述的合成来实现。
[0007]
使式(i)化合物与式(ii)化合物反应，
[0008][0009]
其中r为以下式之一
[0010][0011]
(*表示连接部分)
[0012][0013]
其中
[0014]
r1和r2彼此独立地为c1–c4-烷基。
[0015]
此反应得到式(iii)化合物
[0016][0017]
其中r具有与上文所定义的相同的含义。
[0018]
因此，本发明涉及一种用于制备式(iii)化合物的方法(p)，
[0019][0020]
其中r为以下式之一
[0021][0022]
(*表示连接部分)，
[0023]
其特征在于使式(i)化合物与式(ii)化合物反应，
[0024][0025]
其中r具有与式(iii)中相同的含义，
[0026][0027]
r1和r2彼此独立地为c1–
c4烷基。
[0028]
式(iii)化合物，如可从所述式中看出的，可以具有另外的c-c双键。这意味着式(iii)化合物可以为式(iii’)化合物
[0029][0030]
或式(iii”)化合物
[0031][0032]
其中r具有与上文所定义的相同的定义。
[0033]
明显的是，式(i)化合物可以是式(i’)化合物或式(i”)化合物
[0034][0035]
其中r具有与上文所定义的相同的定义。
[0036]
因此，本发明涉及方法(p1)，其为方法(p)，其中起始材料为式(i’)化合物
[0037][0038]
其中r为以下式之一
[0039][0040]
(*表示连接部分)。
[0041]
因此，本发明涉及方法(p2)，其为方法(p)，其中起始材料为式(i”)化合物
[0042][0043]
其中r为以下式之一
[0044][0045]
(*表示连接部分)。
[0046]
由所述式所涵盖的式(iii)化合物为以下化合物：
[0047]
起始材料(式(i)化合物)为以下化合物：
[0048]
[0049][0050]
因此，本发明涉及方法(p1’)，其为方法(p)和(p1)，其中起始材料为式(ia’)化合物
[0051][0052]
因此，本发明涉及方法(p1”)，其为方法(p)和(p1)，其中起始材料为式(ib’)化合物
[0053][0054]
因此，本发明涉及方法(p1
”’
)，其为方法(p)和(p1)，其中起始材料为式(ic’)化合物
[0055][0056]
因此，本发明涉及方法(p2’)，其为方法(p)或(p2)，其中起始材料为式(ia’)化合物
[0057][0058]
因此，本发明涉及方法(p2”)，其为方法(p)和(p1)，其中起始材料为式(ib”)化合物
[0059][0060]
因此，本发明涉及方法(p2
”’
)，其为方法(p)和(p1)，其中起始材料为式(ic”)化合物
[0061][0062]
根据本发明的方法通常在强碱存在下进行，所述强碱诸如schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺(metal amide)(具有诸如na、k和cs的金属)、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物(具有诸如na、mg、k和cs的金属)、金属氢氧化物(具有诸如na、k和cs的金属)、金属烷氧化物(具有诸如na、k和cs的金属)或六甲基-二硅氮烷钠。
[0063]
因此，本发明涉及方法(p3)，其为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p1
”’
)、(p2)、(p2’)、(p2”)或(p2
”’
)，其中所述方法在至少一种强碱存在下进行。
[0064]
因此，本发明涉及方法(p3’)，其为方法(p3)，其中所述至少一种强碱选自由以下所组成的组：schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物、金属氢氧化物、金属烷氧化物和六甲基-二硅氮烷钠。
[0065]
因此，本发明涉及方法(p3’)，其为方法(p3)，其中所述至少一种强碱选自由以下组成的组：schlesinger碱；2,2,6,6-四甲基、二异丙基酰胺锂；正丁基锂；己基锂；叔丁基锂；仲丁基锂；金属酰胺，其中所述金属选自由na、k和cs组成的组；六甲基二硅氮烷锂；金属氢化物，其中所述金属选自由na、mg、k和cs组成的组；金属氢氧化物，其中所述金属选自由na、k和cs组成的组；金属烷氧化物，其中所述金属选自由na、k和cs组成的组；或六甲基-二硅氮烷钠。
[0066]
所述方法通常在惰性溶剂中进行。优选地，所述溶剂为极性非质子溶剂。更优选地，所述溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf或醚(诸如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚)。
[0067]
因此，本发明涉及方法(p4)，其为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p1
”’
)、(p2)、
(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)或(p3”)，其中所述方法在至少一种惰性溶剂中进行。
[0068]
因此，本发明涉及方法(p4’)，其为方法(p4)，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
[0069]
因此，本发明涉及方法(p4”)，其为方法(p4)或(p4’)，其中所述至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf和醚。
[0070]
因此，本发明涉及方法(p4
”’
)，其为方法(p4)或(p4’)，其中所述至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf以及乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚。
[0071]
根据本发明的方法可以在-10℃至100℃的温度范围内，优选地在-5℃至80℃的温度范围内，更优选地在-5℃至30℃的温度范围内进行。
[0072]
因此，本发明涉及方法(p5)，其为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p1
”’
)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p3”)(p4)、(p4’)、(p4”)或(p4
”’
)，其中所述方法在-10℃至100℃的温度范围内进行。
[0073]
因此，本发明涉及方法(p5’)，其为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p1
”’
)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p3”)(p4)、(p4’)、(p4”)或(p4
”’
)，其中所述方法在-5℃至80℃的温度范围内进行。
[0074]
因此，本发明涉及方法(p5”)，其为方法(p)、(p1)、(p1’)、(p1”)、(p1
”’
)、(p2)、(p2’)、(p2”)、(p2
”’
)、(p3)、(p3’)、(p3”)(p4)、(p4’)、(p4”)或(p4
”’
)，其中所述方法在-5℃至30℃的温度范围内进行。
[0075]
根据本发明的方法的所获得的产物(这些为式(iii)化合物)为中间体。尤其是在维生素a及其衍生物的制备中。
[0076]
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出并且所有百分比都与重量相关。
实施例
[0077]
实施例1：式iiia’化合物的合成
[0078]
在10ml两颈烧瓶中，将c
7-磷酸酯(式(ii)化合物)(161mg，0.6mmol)和二氢-β-紫罗酮(dihydro-β-ionone)(式(ia’)化合物)(108mg，0.5mmol)溶解于无水thf(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2m于thf中)并搅拌2小时。然后gc测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。粗产物(式(iiia’)化合物)(231mg，通过qnmr得到的34.45％纯度)以58％产率获得并通过柱谱(sio2/庚烷)纯化。
[0079]
实施例2：式(iiia”)化合物的合成
[0080]
在10ml两颈烧瓶中，将c
7-磷酸酯(ii)(161mg，0.6mmol)和β-紫罗酮(式ia”化合物)(100mg，0.5mmol)溶解于无水thf(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2m于thf中)并搅拌2小时。然后gc测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。在通过柱谱法(sio2/
庚烷)纯化后，获得55.3mg产物式(iiia”)化合物。
[0081]
实施例3：式(iiic”)化合物的合成
[0082]
在10ml两颈烧瓶中，将c
7-磷酸酯(式(ii)化合物)(161mg，0.6mmol)和α-紫罗酮(式(ic”)化合物)(100mg，0.5mmol)溶解于无水thf(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2m于thf中)并搅拌2小时。然后gc测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。在通过柱谱法(sio2/庚烷)纯化后，以36％产率获得产物式(iiic”)化合物(48.7mg)。
技术特征：
1.一种用于制备式(iii)化合物的方法其中r为以下式之一(*表示连接部分)，其特征在于使式(i)化合物与式(ii)化合物反应其中r具有与式(iii)中相同的含义，r1和r2彼此独立地为c1–
c4烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中起始材料为式(i’)化合物其中r为以下式之一(*表示连接部分)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述起始材料为式(i”)化合物其中r为以下式之一
(*表示连接部分)。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在至少一种强碱存在下进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种强碱选自由以下所组成的组：schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物、金属氢氧化物、金属烷氧化物和六甲基-二硅氮烷钠。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在至少一种惰性溶剂中进行。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、thf、甲基thf和醚。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在-10℃至100℃的温度范围内进行。
技术总结
本发明涉及一种用于制备特定中间体的方法，所述中间体优选地用于制备维生素A和/或维生素A乙酸酯。生素A乙酸酯。
技术研发人员：
维尔纳
受保护的技术使用者：
帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术研发日：
2021.03.22
技术公布日：
2022/11/11
