一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法

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1.本发明涉及精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法。

背景技术：

2.菲啶是一类重要的含氮杂环化合物，是多种天然产物和药物中重要的含氮单元，在医药的研究开发中占有十分重要的地位。因其在许多具有抗肿瘤特性的dna嵌入剂的支架、dna药物靶向应用和dna探针中的作用引起了广泛的关注。吡唑类化合物具有多种生理功效，如止痛、消炎、抗心律失常、抗痉挛等。如白屈菜红碱chelerythrine，是天然药用植物白屈菜的主要成分之一，具有抗菌、抑菌，清热解毒的作用；石蒜碱lycobetaine有显著的催吐作用，常用作祛痰剂；花椒宁碱fagaronine对淋巴细胞白血病有作用，是一种新型抗白血病生物碱。
[0003][0004]
研究表明，在生理条件下，大多数菲啶类抗癌剂都很容易被生物还原剂还原，因此，加强菲啶衍生物支架的稳定性就显得尤为重要，然而将二氢-咪唑部分融合到菲啶鎓框架上会使得稳定性得到显着改善。该方法为一些临床上菲啶鎓抗肿瘤剂提供新的视野，还可以促进新的类药物杂环的开发。所以发展咪唑并菲啶环的合成方法一直是有机合成化学的重要研究课题之一。
[0005]
目前现有的合成咪唑并菲啶类化合物的方法存在底物范围窄，反应条件苛刻，产物产率低等，不符合原子经济性，缺乏实用价值等缺陷。
[0006]
2012年，miura课题组报道钯催化的2-苯基-咪唑与邻二卤代苯的直接环化通过c-h和n-h键断裂来产生6-芳基菲啶衍生物。
[0007][0008]
2014年，陈等人描述了一种钯催化由邻二溴芳烃和2-芳基苯并咪唑合成苯并咪唑稠合菲啶的有效途径。依次完成的反应包括2-芳基苯并咪唑的分子间c-h芳基化，然后是由相同pd催化剂促进的分子内n-芳基化反应。但是该反应条件需要160℃高温，且反应时间漫长。
[0009][0010]
2021年，张课题组报道了一种电化学分子内c-h胺化方法来构建苯并咪唑稠合菲啶。
[0011]
底物范围受限。
[0012][0013]
因此，开发寻一种新型实用的合成咪唑并菲啶的方法具有着重要的意义。

技术实现要素：

[0014]
针对上述存在的技术不足，本发明的目的是提供一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，该方法构建最佳反应体系，通过pd/cu共催化溴苯基苯并咪唑与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，通过一锅法制备，操作简单，反应原料易得，反应条件温和，反应体系绿环保，产物也易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的菲啶类化合物，适用于合成各种高度官能化的菲啶类化合物，适用于大规模工业生产。
[0015]
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0016]
邻卤苯甲酸是有机合成中用途广泛且易于获得的一类结构单元，广泛应用于构建杂环或稠环骨架。本发明使用了一种前所未有的pd/cu共催化2-(2-溴苯基)-1h-苯并[d]咪唑与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，提供了一种方便的苯并咪唑并菲啶骨架的模块化方法。钯铜共催化的反应机理如附图1所示，邻溴苯甲酸与钯氧化加成形成钯中间体，在碱性条件下与溴苯基苯并咪唑发生c(sp2)-n键偶联，随后还原消除得到中间体，随后又经历氧化加成生成铜环中间体，随后脱羧，还原消除得到最终产物。
[0017]
本发明提供一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，包括在有机溶剂体系中，以式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物和式(2)所示的邻溴苯甲酸为原料，以金属钯盐和铜盐为催化剂，加入碱和配体搅拌反应，在100～120℃条件下反应完全后，反应液后处理后得到式(3)所示的咪唑并菲啶类化合物；
[0018][0019]
其中，r1、r2为氢、烷基、烷氧基、杂芳基或卤素；
[0020]
所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、二甲基亚砜中的一种；
[0021]
所述金属钯盐为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯中的一种；
[0022]
所述金属铜盐为碘化亚铜；
[0023]
所述配体为三苯基膦、邻菲罗琳、l-脯氨酸中的一种；
[0024]
所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的一种；
[0025]
苯并咪唑类化合物、邻溴苯甲酸的投料摩尔比为1：1.5～2；
[0026]
优选地，所述反应温度为110～120℃，所述苯并咪唑类化合物、邻溴苯甲酸的投料摩尔比为1：1.5。
[0027]
优选地，所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂的用量以式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑类化合物的物质的量为4ml/mmol。
[0028]
优选地，所述金属钯盐为醋酸钯，所述铜盐为碘化亚铜。
[0029]
优选地，所述配体为三苯基膦，所述配体的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的20mol％。
[0030]
优选地，所述金属钯盐的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的5mol％，金属铜盐的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的10mol％。
[0031]
优选地，所述碱的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的100mol％。
[0032]
优选地，通过tlc跟踪检测至反应完全，tlc跟踪反应所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v/v。
[0033]
优选地，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式(3)所示的菲啶类化合物。
[0034]
优选地，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v/v。
[0035]
本发明的有益效果在于：本发明选用邻卤苯甲酸为原料，以金属钯盐和铜盐作催化剂，构建最佳反应体系，pd/cu共催化2-(2-溴苯基)-1h-苯并咪唑与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，提供了一种方便的咪唑并菲啶骨架的模块化方法，邻溴苯甲酸与钯氧化加成形成钯中间体，在碱性条件下与溴苯基苯并咪唑发生c(sp2)-n键偶联，随后还原消除得到中间体，又经历氧化加成生成铜环中间体，脱羧、还原消除得到最终产物；该方法采用一锅法制备，操作简单，反应原料易得，反应条件温和，反应体系绿环保，反应产物易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的咪唑并菲啶类化合物。
附图说明
[0036]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0037]
图1为本发明提供的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法的反应式；
[0038]
图2为实施例1菲啶3a的1h-nmr的核磁共振谱；
[0039]
图3为实施例1菲啶3a的
13
c-nmr的核磁共振谱；
[0040]
图4为实施例2菲啶3b的1h-nmr的核磁共振谱；
[0041]
图5为实施例2菲啶3b的
13
c-nmr的核磁共振谱；
[0042]
图6为实施例3菲啶3c的1h-nmr的核磁共振谱；
[0043]
图7为实施例3菲啶3c的
13
c-nmr的核磁共振谱；
[0044]
图8为实施例4菲啶3d的1h-nmr的核磁共振谱；
[0045]
图9为实施例4菲啶3d的
13
c-nmr的核磁共振谱；
[0046]
图10为实施例5菲啶3e的1h-nmr的核磁共振谱；
[0047]
图11为实施例5菲啶3e的
13
c-nmr的核磁共振谱；
[0048]
图12为实施例6菲啶3f的1h-nmr的核磁共振谱；
[0049]
图13为实施例6菲啶3f的
13
c-nmr的核磁共振谱。
具体实施方式
[0050]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0051]
1、实验影响因素探究
[0052][0053]
本发明为了研究各因素对反应收率的影响，对同一个反应底物，改变反应温度、催化剂、配体和碱，得到不同反应条件下的产量如下表1所示：
[0054]
表1钯铜共催化合成菲啶类化合物
[0055][0056]
1.1配体对产率的影响
[0057]
由图表可以看出，序号2及序号5～7的反应，分别为不添加配体、添加三苯基膦、邻
菲罗琳或l-脯氨酸作为配体四种反应条件，其中序号5添加三苯基膦配体的反应产率最高。
[0058]
1.2钯盐种类对产率的影响
[0059]
由图表可以看出，序号1为不添加催化剂的反应，反应的产率很低；序号2～3的反应，在其他反应条件相同的情况下，分别添加醋酸钯和二氯化钯作为金属钯盐进行反应，pd(oac)2的反应产率更高；序号14～15的反应，在其他反应条件相同的情况下，分别添加醋酸钯和四三苯基膦钯作为金属钯盐进行反应，两种钯盐催化效果相差较大，同样pd(oac)2的反应产率更高；
[0060]
1.3钯铜共催化对产率的影响
[0061]
由图表可以看出，序号13及15的反应，在其他反应条件相同的情况下，分别在钯盐催化和钯铜共催化条件下进行反应，钯铜共催化的效果更好，产率更高。对于铜盐的选择，序号2和序号4的反应，在其他反应条件相同的情况下，只有cui对苯并咪唑化合物具有积极的催化效果。
[0062]
钯铜共催化的反应机理如附图1所示，邻溴苯甲酸与钯氧化加成形成钯中间体，在碱性条件下与2-(2-溴苯基)-1h-苯并[d]咪唑发生c(sp2)-n键偶联，随后还原消除得到中间体，随后又经历氧化加成生成铜环中间体，随后脱羧，还原消除得到最终产物。
[0063]
1.4反应温度对产率的影响
[0064]
由图表可以看出，序列5和序号12～13的反应，在其他反应条件相同的情况下，随着温度的升高，催化合成效果越好，反应的产率越高，最适反应温度为110～120℃。
[0065]
1.5碱对产率的影响
[0066]
由图表可以看出，序号5及序号8～9的反应，在其他反应条件相同的情况下，分别添加cs2co3、k2co3或na2co3作为碱进行反应，其中序号5添加cs2co3的反应产率最高。
[0067]
1.6反应溶剂对产率的影响
[0068]
由图表可以看出，序号5及序号10～11的反应，在其他反应条件相同的情况下，分别使用dmf、dmso和dma作为溶剂，其中序号5添加dmf作为溶剂的反应产率最高，并且在其他钯铜共催化合成菲啶的反应中，也体现较好的效果。
[0069]
2、具体实施例
[0070]
实施例1菲啶衍生物3a的制备
[0071][0072]
向带有磁力搅拌装置的25ml史莱克瓶中加入2-(2-溴苯基)苯并咪唑1a(0.307g，1.0mmol)、邻溴苯甲酸2a(0.301g，3.0mmol)、三苯基膦(0.053g，20％mmol)，碳酸铯(0.326g，1.0mmol)，碘化亚铜(0.020g，10％mmol)和醋酸钯(0.011g，5％mmol)，加入n，n-二甲基甲酰胺(4ml)搅拌均匀后，将其放入110℃油浴中继续搅拌。tlc(展开剂为v
石油醚
:v
乙酸乙酯
＝5:1)检测底物消失，反应结束。将反应液倾入水中(30ml)，用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取，合并有机相，然后用水(3
×
10ml)反洗有机相，经过无水氯化钙干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得
到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为v
石油醚
:v
乙酸乙酯
＝10:1)得到白固体，经过nmr、ms证实为菲啶衍生物3a，其收率为79％。
[0073]
谱图解析数据3a：
[0074]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δh 8.76(d,j＝2.0hz,1h),8.45(d,j＝8.4hz,1h),8.31
–
8.25(m,2h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.66
–
7.58(m,2h),7.52
–
7.42(m,3h)(图2)；
[0075]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δc 146.1,144.3,134.7,134.1,131.7,130.5,129.4,127.7,125.4,124.5,124.3,124.0,123.8,123.2,120.8,120.5,115.9,113.9(图3)；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
19h12
cln2[m+h]
+
,303.0684；found,303.0691.
[0076]
实施例2：
[0077]
用1b代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为71％。
[0078][0079]
谱图解析数据3b：
[0080]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
h 8.78(d,j＝8.4hz,1h),8.60(d,j＝8.4hz,1h),8.52(d,j＝8.0hz,1h),8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.21(s,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),7.55
–
7.47(m,3h),2.62(s,3h)(图4)；
[0081]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δ
c 147.8,144.6,140.7,134.6,131.9,130.1,129.5,129.0,126.0,124.3,124.2,124.0,122.7,122.4,121.7,121.1,120.2,116.0,113.8,22.2(图5)；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
20h15
n2[m+h]
+
,283.1230；found,283.1242.
[0082]
实施例3：
[0083]
用2c代替实例1中的2a，其他条件同实例1，其收率为64％。
[0084][0085]
谱图解析数据3c：
[0086]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
h 8.88(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),8.51(d,j＝8.8hz,1h),8.44(d,j＝2.4hz,1h),8.34
–
8.27(m,2h),8.06(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.79
–
7.70(m,2h),7.66(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.56
–
7.47(m,2h)(图6)；
[0087]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δ
c 147.2,144.5,132.9,131.7,130.6,130.1,129.3,129.0,128.4,126.1,124.4,124.1,123.7,123.3,123.2,122.4,120.6,117.2,113.6(图7)；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
19h12
cln2[m+h]
+
,303.0684；found,303.0691.
[0088]
实施例4：
[0089]
用1d代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为69％。
[0090][0091]
谱图解析数据3d：
[0092]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
h 8.86(d,j＝8.0hz,1h),8.35
–
8.31(m,4h),8.05(d,j＝7.6hz,1h),7.73
–
7.63(m,2h),7.54
–
7.46(m,2h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),2.61(s,3h)(图8)；
[0093]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δ
c 147.7,144.6,139.6,134.5,131.9,130.4,129.7,128.1,126.0,125.6,124.0,123.1,122.8,122.0,120.3,119.2,116.3,114.0,22.0(图9)；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
20h15
n2[m+h]
+
,283.1230；found,283.1242.
[0094]
实施例5：
[0095]
用1e代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为68％。
[0096][0097]
谱图解析数据3d：
[0098]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
h 8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.29
–
8.26(m,2h),7.60
–
7.54(m,7h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.28
–
7.19(m,5h),7.13
–
7.01(m,1h),4.07(s,3h)(图10)；
[0099]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δ
c 159.9,142.4,141.2,134.5,133.1,132.4,131.6,129.5,129.3,128.1,127.9,126.9,126.7,125.5,125.2,124.6,124.0,123.5,122.9,121.3,118.8,117.5,105.1,55.8(图11)；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
28h21
n2o[m+h]
+
,401.1648；found,401.1667.
[0100]
实施例6：
[0101]
用1f代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为68％。
[0102]
[0103]
谱图解析数据3f：
[0104]
白固体；1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
h 8.25
–
8.23(m,2h),7.73(s,1h),7.59
–
7.54(m,7h),7.35(t,j＝7.6hz,1h),7.29
–
7.18(m,4h),7.14
–
7.10(m,1h),6.14(s,2h)；(图12)
[0105]
13
c nmr(cdcl3,101mhz):δ
c 149.5,148.7,142.6,141.0,134.5,133.2,132.8,131.7,129.5,129.2,128.1,127.8,127.0,126.9,124.9,124.4,123.7,123.5,122.7,119.7,117.5,103.2,101.7,101.1；hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
28h19
n2o2[m+h]
+
,415.1441；found,415.1451.(图13)
[0106]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：

1.一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，包括在有机溶剂体系中，以式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物和式(2)所示的邻溴苯甲酸为原料，以金属钯盐和金属铜盐为催化剂，加入碱和配体搅拌反应，在100～120℃条件下反应完全后，反应液后处理后得到式(3)所示的咪唑并菲啶类化合物；其中，r1、r2为氢、烷基、烷氧基、杂芳基或卤素；所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、二甲基亚砜中的一种；所述金属钯盐为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯中的一种；所述金属铜盐为碘化亚铜；所述配体为三苯基膦、邻菲罗琳、l-脯氨酸中的一种；所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的一种；苯并咪唑类化合物、邻溴苯甲酸的投料摩尔比为1：1.5～2。2.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为110～120℃，所述苯并咪唑类化合物、邻溴苯甲酸的投料摩尔比为1：1.5。3.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂的用量以式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑类化合物的物质的量为4ml/mmol。4.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述金属钯盐为醋酸钯，所述铜盐为碘化亚铜。5.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述配体为三苯基膦，所述配体的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的20mol％。6.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述金属钯盐的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的5mol％，金属铜盐的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的10mol％。7.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述碱的用量为式(1)所示的2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物的物质的量的100mol％。8.如权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，通过tlc跟踪检测至反应完全，tlc跟踪反应所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v/v。9.根据权利要求1所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式(3)所示的菲啶类化合物。10.根据权利要求9所述的一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，其特征在
于，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v/v。

技术总结

本发明公开了一种钯铜共催化合成咪唑并菲啶类化合物的方法，该方法在有机溶剂体系中，以2-(2-溴苯基)苯并咪唑化合物和邻溴苯甲酸为原料，以金属钯盐和铜盐为催化剂，加入碱和配体搅拌反应，在100～120℃条件下反应完全后，反应液后处理后得到咪唑并菲啶类化合物；所述金属钯盐为醋酸钯，所述金属铜盐为碘化亚铜，所述配体为三苯基膦，所述碱为碳酸铯。本发明通过Pd/Cu共催化溴苯基苯并咪唑与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，提供了一种方便的咪唑并菲啶骨架的模块化方法；该方法采用一锅法制备，原料易得，反应条件温和，体系绿环保，产物易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的咪唑并菲啶类化合物。率地制得高纯度的咪唑并菲啶类化合物。率地制得高纯度的咪唑并菲啶类化合物。