一种促进药物经皮吸收的装置及其方法与流程

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1.本发明属于射频理疗技术领域，具体涉及一种促进药物经皮吸收的装置及其方法。

背景技术：

2.经皮给药系统指药物经皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效的血药浓度，实现疾病或预防的一类制剂。其具有避免肝首过效应、血药浓度更加平稳、安全性高等诸多优势，但皮肤致密的角质层结构的存在，使大部分药物不能被吸收进入体循环，生物利用度达不到临床需要，因此，如何改善药物的经皮渗透是研究开发经皮给药制剂的关键和难点。
3.目前具有透皮促渗作用的物理方法有微针、离子导入、电致孔技术以及超声波等。物理促透的效果虽然很显著，但是其仪器仍然处于实验室阶段，便携性、安全性不佳，没有较好的商业产品上市。未来物理促透仪器应该在保持其显著效果的同时更加便携，参数更加精准可控，更加安全，不仅仅是停留在实验室阶段。

技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种促进药物经皮吸收的装置及其方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种促进药物经皮吸收的方法，包括以下步骤：
6.s1：将药物贴剂贴于需要部位的皮肤表面；
7.s2：将超短波仪的电极贴与仪主机连接；
8.s3：揭掉电极贴表面防粘纸，将其贴附在药物贴剂的上表面，使电极贴无纺布面与药物贴剂充分接触；
9.s4：打开仪主机，促进皮药物经皮吸收。
10.优选的是，所述药物贴剂中的药物包括氟比洛芬。
11.上述任一方案中优选的是，所述药物贴剂中的药物包括双氯芬酸钠。
12.一种超短波仪，包括仪主机、电极贴以及充电器，所述充电器与仪主机连接，为其供电，所述电极贴与仪主机连接。
13.上述任一方案中优选的是，所述仪主机包括上盖、与上盖连接的下盖，且上盖和下盖之间形成空腔，所述空腔内设置有充电电池、电池压板、铝散热器、主机电路板，所述上盖和下盖的侧边设置有充电插座、射频插座、端口板、旋钮，所述充电电池分别与充电插座、主机电路板通过电线连接，所述主机电路板和射频插座通过电线连接，且主机电路板的背面通过螺丝与铝散热器连接，其正面通过螺丝与端口板连接，所述充电插座卡接在下盖上，所述旋钮通过按压方式与主机电路板上旋转编码器相连接，所述电池压板通过螺丝固定在下盖上，对充电电池进行限位。
14.上述任一方案中优选的是，所述上盖与下盖之间的左右两侧设置有装饰板。
15.上述任一方案中优选的是，所述主机电路板上设有多led灯。
16.上述任一方案中优选的是，所述射频插座通过卡接方式固定于下盖上。
17.上述任一方案中优选的是，所述下盖的底部设置有螺栓孔，且螺栓孔内设置有螺丝塞，所述下盖的底部分布有脚垫。
18.上述任一方案中优选的是，所述电极贴包括硅胶外套、柔性印制板、射频线和射频插头，所述射频线的一端与射频插头连接，且设置在硅胶外套与柔性印制板之间，且柔性印制板上设置温度传感器，所述硅胶外套内设置有电子元器件。
19.本发明的技术效果和优点：1、将射频电磁波通过辐射方式传到人体的皮肤组织，由于静电效应产生微电流作用于皮肤角质层，从而改变其结构产生新的微通道，使得药物能通过这些微通道进入皮肤内部；同时辐射产生的电磁场可以改变皮肤角质层的理化性质，组织水分的转移，改善表皮的通透性；
20.2、采用晶体振荡器功率源、贴片式印制板辐射器、无同轴传输线的触点式馈电连接方式等技术，使得产品的功耗和体型极大地减小(主机的高度:48mm，直径：32mm，重量71g，最大功耗2.8w，电极贴重量：3g)，可由电池供电，完全满足便携式应用的需要，极大地拓展了产品的应用范围；
21.3、在贴片式柔性印制板辐射器上集成了温度传感器，可以实时采集人体透皮促渗部位的温度，并根据温度自动调节主机输出能量的大小，可以最大程度发挥射频热效应促进药物经皮吸收功效的同时避免皮肤受到灼伤，相对现有的其它物理疗法而言使用更安全，也更利于改善使用者理疗时的依从性。
附图说明
22.图1为本发明充电器的结构示意图；
23.图2为本发明仪主机的结构示意图；
24.图3为本发明电极贴的结构示意图；
25.图4为本发明电极贴的爆炸图；
26.图5为本发明仪主机的爆炸图；
27.图6为本发明仪主机内部部分结构的结构示意图；
28.图7为本发明仪主机内部部分结构及下盖连接的结构示意图；
29.图8为本发明仪主机内部部分结构上盖与下盖的结构示意图；
30.图9为本发明仪主机仪主机底部视角的结构示意图；
31.图10为本发明氟比洛芬与双氯酚酸钠贴剂大鼠体外渗透研究实验结果图；
32.图11为本发明氟比洛芬家兔体内药动学研究实验结果图；
33.图12为本发明氟比洛芬家兔体内药动学研究实验结果图。
34.图中：1、仪主机；101、上盖；102、充电电池；103、电池压板；104、充电插座；105、铝散热器；106、主机电路板；107、射频插座；108、端口板；109、旋钮；110、装饰板；111、下盖；112、脚垫；113、螺丝塞；2、电极贴；201、硅胶外套；202、柔性印制板；203、射频线；204、射频插头；3、充电器。
具体实施方式
35.下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
36.在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
37.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
38.一种促进药物经皮吸收的方法，包括以下步骤：
39.s1：将药物贴剂贴于需要部位的皮肤表面；
40.s2：将超短波仪的电极贴与仪主机连接；
41.s3：揭掉电极贴表面防粘纸，将其贴附在药物贴剂的上表面，使电极贴无纺布面与药物贴剂充分接触；
42.s4：打开仪主机，促进皮药物经皮吸收。
43.药物贴剂中的药物包括氟比洛芬，也可以是双氯芬酸钠。
44.一种超短波仪，如图1、2和3，包括仪主机1、电极贴2、充电器3为三个独立分开的部分，仪主机1可分别与电极贴2、充电器3进行安装连接，充电器3与仪主机1连接，为其供电，电极贴2与仪主机1连接。
45.参照图4，其中电极贴2包括硅胶外套201，硅胶外套201内设置有电子元器件，柔性印制板202，射频线203，射频插头204。射频线203的一端与射频插头204连接，且设置在硅胶外套201与柔性印制板202之间，硅胶外套201，柔性印制板202，射频线203，射频插头204通过冷压焊接方式进行连接，且柔性印制板202上设置温度传感器。
46.参照图5，超短波仪主机1包括上盖101、充电电池102、电池压板103、充电插座104、铝散热器105、主机电路板106、射频插座107、端口板108、旋钮109、装饰板110、下盖111、脚垫112、螺丝塞113。
47.参照图6，充电电池102和充电插座104通过电线连接，充电电池102和主机电路板106通过电线连接。主机电路板106和射频插座107通过电线连接，并通过螺丝于铝散热器105，端口板108固定在一起，且主机电路板106的背面通过螺丝与铝散热器105连接，其正面通过螺丝与端口板108连接。主机电路板106上设有多led灯，用以显示主机的不同状态。
48.参照图7，充电电池102和电池压板103通过螺丝固定于下盖111上，电池压板103，对充电电池102进行限位，充电插座104通过卡接方式固定于下盖111上，旋钮109通过按压方式于主机电路板106上旋转编码器相连接。将组装好的部件和左右装饰板110，一并插入下盖111的定位插槽内，并将射频插座107通过卡接方式固定于下盖111上。
49.参照图8，上盖101和下盖111之间，通过螺丝固定，上盖101与下盖111之间的左右两侧设置有装饰板110。
50.参照图9，脚垫112和螺丝塞113，通过强力胶黏贴于超短波仪主机1底部。
51.工作原理：主机电路板106便开始产生射频电流，经滤波、功率放大、耦合检波后，再通过印制板202辐射器的电极a和电极b辐射出去形成电磁场，人体组织处在电磁场中会发生热效应和非热效应，热效应作用于部位时，动物细胞受到一定刺激，会产生电化学振荡。当药物接触皮肤时，细胞膜外钙离子浓度较高，膜内外钙离子浓度差较大，使得胞内钙离子振荡加剧，促进了细胞膜内外的物质交换，增加了药物的经皮吸收量。该装置与方法不仅使通过增加药物透皮吸收量来增加药物的效应，同时，器械理疗效应与药物效应的叠加起到了协同增效的作用。
52.实施例1：
53.对氟比洛芬与双氯酚酸钠贴剂体外渗透实验：
54.贴剂中氟比洛芬药物的提取
55.取氟比洛芬贴剂1cm2，去除防黏层，置于干燥的100ml烧杯中，加无水乙醇，乙腈，甲醇，等有机溶剂和混合溶剂20ml，超声处理30min，放至室温，定容至100ml。精密吸取1ml置于10ml量瓶，用流动相定容，摇匀，12000转离心10min，作为供试品溶液。取20μl进样，记录峰面积，考察药物的提取率。
56.贴剂中双氯芬酸钠药物的提取
57.取双氯芬酸钠贴剂1cm2，去除防黏层，置于干燥的100ml烧杯中，加无水乙醇，乙腈，甲醇，等有机溶剂20ml，超声处理30min，放至室温，定容至100ml。精密吸取1ml置于10ml量瓶，用流动相定容，摇匀，12000转离心10min，作为供试品溶液。取20μl进样，记录峰面积，考察药物的提取率。
58.取200-250g雄性大鼠5只，用20％乌拉坦溶液(每200g鼠注射1ml)腹腔注射麻醉，麻醉后将大鼠四肢及头部利用橡皮筋固定，防止大鼠在取皮过程中骚动影响实验操作，之后利用动物剃毛刀对大鼠的腹部进行剪毛，再利用剃须刀对剩余毛发进行剔除，注意在剪毛过程中防止剃毛刀对大鼠皮产生的损害。在处理完毛发后将大鼠处死，利用手术剪取皮处理。
59.将取下的皮利用图钉在木板上进行固定，注意一定将取下的皮肤固定扯紧，利用镊子和手术弯剪对鼠皮的皮下组织进行剪除，直到利用镊子无法将皮下组织捏起的程度为止。注意对皮下脂肪等组织处理过程中速度要快，防止鼠皮干燥，影响透皮效果。将处理好的鼠皮按照模板的尺寸进行剪切，装入自封袋中标号，然后存放在-80℃的环境中冷冻备用。若第二天想要使用鼠皮，提前一天晚上取出存放在4℃冰箱中备用。
60.实验室条件下氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂的体外经皮渗透实验
61.1.将预处理好的鼠皮，固定在扩散室和接受室两室之间，角质层面向扩散室，使鼠皮伸张程度大致一致，有效接触面积为3.14cm2。将氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂裁剪出相同的有效接触面积，紧密贴于鼠皮角质层一侧，确保贴剂黏贴于角质层上，顶端用封口膜密封。fp接受介质为pbs(ph＝7.4)，有效体积7.2。整个实验体系在仪器作用下于32℃保温。接受池内搅拌子设置为300rpm，且注意搅拌过程中不能形成涡旋，分别于1、2、4、6、8、10、12、24h从接受室中取样7.2ml，取样后保存在4℃冰箱中，同时向接受室补加等量等温的接受介质，且加入过程中确保无气泡产生，接受介质需超声排除气泡后加入。而后所取样品12000rpm，10min离心，取续滤液20μl注入hplc，测定计算不同时间的累计透过量qt，以qt对
时间(t)曲线的直线部分进行线性回归，直线斜率为透皮速率j(μg/cm2*h)。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，交点为滞后时间t。计算出药物透过百分比后制作贴剂透过百分比曲线，初步考察药物24h内释放效果。
62.累积透过量qt按下式计算：
[0063][0064]
其中，cn是第n次取样测得的药物浓度，cs是第一次到地(n-1)次取样测得的药物浓度，vr是接受室初始加入的接受介质的体积，vs是取样体积。
[0065]
2.将预处理好的6份鼠皮，固定在扩散室和接受室两室之间，角质层面向扩散室，使鼠皮伸张程度大致一致，有效接触面积为3.14cm2。将氟比洛芬贴剂裁剪出6片相同的有效接触面积，紧密贴于鼠皮角质层一侧，确保贴剂黏贴于角质层上，顶端用封口膜密封，防止在实验过程中贴剂被水润湿，扩散池取液处利用特制封口胶套密封，防止实验过程中水分的蒸发。fp接受介质为pbs(ph＝7.4)，有效体积7.2。整个实验体系在透皮扩散仪作用下于32℃保温。接受池内搅拌子设置为300rpm，且注意搅拌过程中不能形成涡旋，分别于1、2、4、6、8h从接受室中取样7.2ml，取样后保存在4℃冰箱中，同时向接受室补加等量等温的接受介质，且加入过程中确保无气泡产生，接受介质需超声排除气泡后加入。而后所取样品12000rpm，10min离心，取续滤液20μl注入hplc，测定计算不同时间的累计透过量qt，以qt对时间(t)曲线的直线部分进行线性回归，直线斜率为透皮速率j(μg/cm2*h)。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，交点为滞后时间t。计算出药物透过百分比后制作贴剂透过百分比曲线，考察药物8h内在32℃环境下的释放效果。
[0066]
场效应条件下氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂的体外经皮渗透实验
[0067]
因人体皮肤表皮温度为32℃，公司透皮促渗产品工作时温度可达45℃，所以需要分别考察温度因素对促渗效果的影响，以及考察贴剂在45℃状态下排除温度的影响后场效应是否对氟比洛芬与双氯芬酸钠有促渗作用。
[0068]
实验室45℃且未搅拌状态下fp与ds贴剂的体外渗透实验
[0069]
将预处理好的5份鼠皮，固定在扩散室和接受室两室之间，角质层面向扩散室，使鼠皮伸张程度大致一致，有效接触面积为3.14cm2。将氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂裁剪出5片相同的有效接触面积，紧密贴于鼠皮角质层一侧，确保贴剂黏贴于角质层上，顶端用封口膜密封，防止在实验过程中贴剂被水润湿，扩散池取液处利用特制封口胶套密封，防止实验过程中水分的蒸发。fp接受介质为pbs(ph＝7.4)，有效体积7.2ml。整个实验体系在透皮扩散仪作用下于45℃保温，为和外加场效应下作用一致，在渗透过程中不需要添加搅拌子。分别于1、2、4、6、8h从接受室中取样7.2ml，取样后保存在4℃冰箱中，同时向接受室补加等量等温的接受介质，且加入过程中确保无气泡产生，接受介质需超声排除气泡后加入。而后所取样品12000rpm，10min离心，取续滤液20μl注入hplc，测定计算不同时间的累计透过量qt，以qt对时间(t)曲线的直线部分进行线性回归，直线斜率为透皮速率j(μg/cm2*h)。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，交点为滞后时间t。计算出药物透过百分比后制作贴剂透过百分比曲线，初步考察药物8h内45℃下的释放效果。
[0070]
场效应45℃且未搅拌状态下fp与ds贴剂的体外渗透实验
[0071]
实验之前先将场效应仪器预热，将预处理好的5份鼠皮，固定在扩散室和接受室两室之间，角质层面向扩散室，使鼠皮伸张程度大致一致，有效接触面积为3.14cm2。将氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂裁剪出5片相同的有效接触面积，紧密贴于鼠皮角质层一侧，确保贴剂黏贴于角质层上，顶端用封口膜密封，防止在实验过程中贴剂被水润湿，扩散池取液处利用特制封口胶套密封，防止实验过程中水分的蒸发。将扩散池固定在自制的泡沫(或塑料)底座上，并将渗透装置放置于负载水袋之上，并利用温度计(或电子测温计)隔一定时间测量仪器工作下介质的温度并记录。在实验过程中保证仪器运转且温度尽可能保持在实验温度状态下(在射频热疗机下取介质时需要将仪器关闭)。fp接受介质为pbs(ph＝7.4)，ds接收介质为ro水有效体积7.2ml。整个实验体系在透皮扩散仪作用下于45℃保温，因为处于场效应状态下，搅拌子无法正常工作，所以在渗透过程中无需添加搅拌子。分别于1、2、4、6、8h从接受室中取样7.2ml，取样后保存在4℃冰箱中，同时向接受室补加等量等温的接受介质，且加入过程中确保无气泡产生，但接受介质实验过程中未进行超声排气，而后所取样品12000rpm，10min离心，取续滤液20μl注入hplc，测定计算不同时间的累计透过量qt，以qt对时间(t)曲线的直线部分进行线性回归，直线斜率为透皮速率j(μg/cm2*h)。曲线尾部的直线部分外推与横坐标相交，交点为滞后时间t。计算出药物透过百分比后制作贴剂透过百分比曲线，考察药物8h内在场效应下32℃与45℃的释放效果，并与相同温度下实验室中渗透程度进行比较。实验室条件下氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂的体外经皮渗透实验
[0072]
氟比洛芬与双氯酚酸钠贴剂大鼠体外渗透研究，将氟比洛芬与双氯芬酸钠贴剂贴于鼠皮角质层一侧，仪器组在贴剂上配合使用射频理疗仪，空白组无其他操作，考察药物8h内在32℃环境下的释放效果。实验结果显示氟比洛芬与双氯酚酸钠贴剂在场效应状态下45℃时的渗透百分比分别为32℃实验室的2倍和3倍。可初步得出结论：场效应状态下所产生的热效应对于药物有明显的促透作用(图10)
[0073]
实施例2：
[0074]
氟比洛芬家兔体内药动学研究实验
[0075]
空白组：取家兔3只，称量家兔体重，将家兔固定在兔盒中，按照20mg/kg剂量(40mg为1贴剂量)将fp贴剂贴于背部给药，并用护膝包裹住贴剂，防止贴剂在实验过程中脱落，于24h后去除贴剂。血样采集于给药后0.5，1，2，4，6，8，10，24，26，30，32，34h，每次取1.5ml。置于涂布1％肝素的ep管中，而后将取完的血3000r/min离心10min，吸取上层血清至2ml ep管中，放入含有冰袋的保温泡沫盒中保存，后置于-70℃冰箱中保存。
[0076]
仪器组：取家兔3只，称量家兔体重，将家兔固定在兔盒中，按照20mg/kg剂量(40mg为1贴剂量)将fp贴剂贴于背部给药，将仪固定在贴剂上并使仪位于脊椎旁侧，用护膝包裹住贴剂和仪，防止贴剂和仪在实验过程中脱落，于8h后去除仪器，于24h后去除贴剂。血样采集于给药后0.5，1，2，4，6，8，10，24，26，30，32，34h，每次取1.5ml。置于涂布1％肝素的ep管中，而后将取完的血3000r/min离心10min，吸取上层血清至2ml ep管中，放入含有冰袋的保温泡沫盒中保存，后置于-70℃冰箱中保存。
[0077]
实验结果显示：对比血浆及组织样品的药物浓度，仪器组比空白组均有显著性提高(图11、12)
[0078]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述
实施例进行变化、修改、替换和变型。

技术特征：

1.一种促进药物经皮吸收的方法，其特征在于：包括以下步骤：s1：将药物贴剂贴于需要部位的皮肤表面；s2：将超短波仪的电极贴与仪主机连接；s3：揭掉电极贴表面防粘纸，将其贴附在药物贴剂的上表面，使电极贴无纺布面与药物贴剂充分接触；s4：打开仪主机，促进皮药物经皮吸收。2.根据权利要求1所述的一种促进药物经皮吸收的方法，其特征在于：所述药物贴剂中的药物包括氟比洛芬。3.根据权利要求1所述的一种促进药物经皮吸的方法，其特征在于：所述药物贴剂中的药物包括双氯芬酸钠。4.一种根据权利要求1所述的超短波仪，其特征在于：包括仪主机(1)、电极贴(2)以及充电器(3)，所述充电器(3)与仪主机(1)连接，为其供电，所述电极贴(2)与仪主机(1)连接。5.根据权利要求4所述的一种超短波仪，其特征在于：所述仪主机(1)包括上盖(101)、与上盖(101)连接的下盖(111)，且上盖(101)和下盖(111)之间形成空腔，所述空腔内设置有充电电池(102)、电池压板(103)、铝散热器(105)、主机电路板(106)，所述上盖(101)和下盖(111)的侧边设置有充电插座(104)、射频插座(107)、端口板(108)、旋钮(109)，所述充电电池(102)分别与充电插座(104)、主机电路板(106)通过电线连接，所述主机电路板(106)和射频插座(107)通过电线连接，且主机电路板(106)的背面通过螺丝与铝散热器(105)连接，其正面通过螺丝与端口板(108)连接，所述充电插座(104)卡接在下盖(111)上，所述旋钮(109)通过按压方式与主机电路板(106)上旋转编码器相连接，所述电池压板(103)通过螺丝固定在下盖(111)上，对充电电池(102)进行限位。6.根据权利要求5所述的一种超短波仪，其特征在于：所述上盖(101)与下盖(111)之间的左右两侧设置有装饰板(110)。7.根据权利要求5所述的一种超短波仪，其特征在于：所述主机电路板(106)上设有多led灯。8.根据权利要求5所述的一种超短波仪，其特征在于：所述射频插座(107)通过卡接方式固定于下盖(111)上。9.根据权利要求5所述的一种超短波仪，其特征在于：所述下盖(111)的底部设置有螺栓孔，且螺栓孔内设置有螺丝塞(113)，所述下盖(111)的底部分布有脚垫(112)。10.根据权利要求4所述的一种超短波仪，其特征在于：所述电极贴(2)包括硅胶外套(201)、柔性印制板(202)、射频线(203)和射频插头(204)，所述射频线(203)的一端与射频插头(204)连接，且设置在硅胶外套(201)与柔性印制板(202)之间，且柔性印制板(202)上设置温度传感器，所述硅胶外套(201)内设置有电子元器件。

技术总结

本发明公开了一种促进药物经皮吸收的方法，包括：将药物贴剂贴于需要部位的皮肤表面；将超短波仪的电极贴与仪主机连接；将其贴附在药物贴剂的上表面；打开仪主机，促进皮药物经皮吸收。还包括装置，一种超短波仪，包括仪主机、电极贴以及充电器。将射频电磁波通过辐射方式传到人体的皮肤组织，由于静电效应产生微电流作用于皮肤角质层，从而改变其结构产生新的微通道，同时辐射产生的电磁场可以改变皮肤角质层的理化性质，组织水分的转移，改善表皮的通透性，使得药物通过透皮吸收量增加。该装置与方法不仅使通过增加药物透皮吸收量来增加药物的效应，同时，器械理疗效应与药物效应的叠加起到了协同增效的作用。增效的作用。