包含锡的口腔护理组合物的制作方法

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1.本发明涉及包含锡的口腔护理组合物。本发明还涉及具有大量可溶性氟离子的口腔护理组合物，其可以有助于牙矿釉和/或牙质的再矿化。本发明还涉及增加牙齿、牙釉质和/或牙质的密度的方法。本发明还涉及使牙齿、牙釉质和/或牙质致密化的方法。

背景技术：

2.口腔护理组合物已包含抗微生物剂，诸如锡离子，以抵抗口腔细菌并预防和由口腔中的细菌引起的病症，诸如牙斑和牙结石的形成。牙斑和牙结石的形成以及不能阻止其增殖是龋齿、齿龈炎、牙周病和牙缺失的主要原因。另外，锡离子可以沉积在口腔内的表面上以提供保护功能，例如抗侵蚀、抗菌和/或抗敏感性益处。
3.然而，由于锡与口腔护理组合物的其他组分之间的反应性，因此锡在口腔护理组合物中的适当配制可能具有挑战性。锡的不充分稳定或过度稳定可能导致提供所需益处的锡离子的可用性较低。例如，如果锡不充分稳定，则锡可以与口腔护理组合物的其他组分如二氧化硅、水等反应，这可导致较低量的可用锡离子。另外，当递送到口腔时，剩余的不充分稳定的锡可能与不同的口腔表面过度反应，因此阻碍了其他成分如氟化物的作用，所述氟化物是恢复弱化的牙釉质密度的关键。相比之下，如果锡过度稳定或螯合剂-锡相互作用太强，则锡离子在递送至口腔时将被束缚，这也可能导致较低量的生物可利用锡离子以产生所需的口腔护理益处。因此，可以仔细地平衡锡-螯合剂比和结合亲和力以调节sn的反应性，使得它向消费者提供其核心益处，而不会防止组合物中的其他活性剂如氟化物提供其核心益处。因此，需要包含大量可利用的锡离子的口腔护理组合物，所述锡离子对于所需的产品益处是最佳生物可利用的。
4.特别地，包含锡和二氧化硅的洁牙剂组合物在约7或更大的ph处配制可能具有挑战性。当以单相配制在一起时，锡化合物如氟化亚锡可以与二氧化硅磨料反应，这可能导致低水平的可溶性氟离子。因此，需要在约7或更高的ph处包含锡和二氧化硅的洁牙剂组合物，其具有足够水平的可溶性氟离子以有助于牙釉质和/或牙质的再矿化。

技术实现要素：

5.本文公开了一种增加牙齿密度、使牙齿致密化和/或降低牙缺失的速率的方法，所述方法包括(a)指示使用者向牙刷施用洁齿剂组合物，以及(b)指示所述使用者向所述使用者的口腔施用所述洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含：(i)锡；(ii)磨料；(iii)单齿配体；以及(iv)多齿配体。
6.本文还公开了一种洁牙剂组合物，所述洁牙剂组合物包含(a)锡；(b)磨料；(c)螯合剂；以及(d)至少约6的ph，其中所述洁牙剂组合物包含按所述洁牙剂组合物的重量计小于0.01％的锌。
7.本文还公开了一种洁牙剂组合物，所述洁牙剂组合物包含(a)锡；(b)磨料；(c)单齿配体；(d)多齿配体；以及(e)至少约6的ph，其中所述洁牙剂组合物包含按所述洁牙剂组
合物的重量计小于0.01％的锌。
附图说明
8.图1示出了在一生中表现出牙齿密度和/或牙齿材料的损失的个体。
9.图2(a和b)示出了在不使用所公开的组合物的情况下，在一生中表现出牙齿密度和/或牙齿材料的损失的个体。
10.图3(a和b)示出了使用所公开的组合物对在一生中减轻牙齿密度和/或牙齿材料的损失的影响。
具体实施方式
11.本发明涉及含sn的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物已经被最佳地稳定以将大量的生物可利用sn递送到牙釉质表面，同时优化配方组分的其余部分以确保稀释的组合物中的高氟化物活性，这反映了可溶性氟化物的生物利用度。可溶性氟化物的高生物利用度对于抗龋齿功效是重要的。所得发明还提供不添加zn的组合物，由此限制zn-螯合物-f络合物的形成。柠檬酸锌通常用作抗牙垢剂，并且其对氟化物活性的影响不符合我们先前在文献中报道的知识。因此，相对于含zn组合物，抑制组合物中添加的zn出乎意料地增加了组合物的氟化物活性。
12.本发明涉及通过施用所公开的口腔护理组合物来增加牙齿、牙釉质和/或牙质的密度的方法，所述口腔护理组合物最佳地递送大量的生物可利用的sn并且具有足够高的氟化物活性。在人的一生中，牙齿材料如牙釉质和牙质通过化学和/或物理损伤而缺失。因此，并且如图1所示，随着人变老，牙齿以40微米/年的速率变小。本发明涉及用于增加牙齿密度和/或降低牙齿材料缺失速率的方法，如图2和图3之间的比较所示。所公开的组合物的每日两次使用可以减少牙齿材料缺失的量并增加牙齿、牙釉质和/或牙质的密度。
13.牙釉质和牙质由羟基磷灰石矿物质组成。这种矿物质经过化学酸和物理降解的过程，可以随着时间的推移而失去密度和/或牙齿材料。当那些酸的来源是细菌对可发酵碳水化合物的生物代谢时，最终结果是导致口腔的密度损失。组合物中的氟化物负责恢复牙釉质或牙质的矿物质密度。当那些酸的来源是膳食酸时，最终结果是导致牙釉质或牙质侵蚀的密度损失。损伤牙齿表面的酸可以通过磨蚀、磨折或磨损而增加牙釉质或牙质的物理损失。因此，可以通过减轻由所有来源的酸引起的损害来预防和/或恢复牙釉质和/或牙质密度损失。
14.许多药剂可以用于保护牙釉质或牙质免受酸影响。然而，将这些药剂施用到牙釉质或牙质的方法可强烈影响其功效。最近已经发现，可以用于最佳地稳定sn从而在管或瓶和口腔中产生最佳sn反应性的某些稳定剂也可以通过形成包括氟化物、一种或多种稳定剂和/或其他金属离子如锌的络合物来降低氟化物的功效。因此，出乎意料地，通过优化sn反应性和氟化物反应性，已经发现组合物可以同时提供高水平的密度恢复和密度保持。因此，现在可以在市场上提供这种长期感觉但未满足的需求，并向消费者提供新的口腔健康益处。
15.虽然不希望受理论束缚，但据信通过平衡牙釉质表面保护(诸如通过有效螯合管中的亚锡)和再矿化(诸如通过改善氟离子可用性)，所公开的组合物可以导致增加的牙齿
密度、使牙齿致密化和/或降低牙缺失速率。
16.定义
17.为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自iupac compendium of chemical terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。
18.如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。
19.除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂组合物”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。
20.可用于本文中的活性成分和其他成分可根据其美容和/或有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或有益效果，或者经由不止一种作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
21.术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液的常见和常规组分，如下文中更全面描述：漱口水或漱口液载体材料通常包括但不限于水、醇、湿润剂、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着剂和/或凉爽剂)中的一种或多种。
22.如本文所用，术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计，组合物中存在不超过0.05％、优选地不超过0.01％并且更优选地不超过0.001％的指定材料。
23.如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其他材料中的一种中的杂质而存在的组合物。
24.术语“口腔卫生方案”或“方案”可用于使用两个或更多个单独且不同的口腔健康处理步骤，例如牙膏、漱口水、牙线、牙签、喷剂、冲水器、按摩器。
25.如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。
26.出于本发明的目的，待使用的相关分子量(mw)是在制备组合物时添加的材料的相关分子量，例如，如果螯合剂是柠檬酸盐物质，则其可以以柠檬酸、柠檬酸钠或实际上其他盐形式提供，所用的mw是添加到组合物中的特定盐或酸的mw，但忽略可能存在的任何结晶
水。
27.虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。
28.如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如x或y，是指x或y或两者。
29.如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。
30.除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。
31.一般来讲，使用chemical and engineering news,63(5),27,1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。
32.本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。
33.术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。
34.口腔护理组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。可将口腔护理组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基洁牙剂组合物中。
35.如本文所述，口腔护理组合物包含锡、单齿配体和多齿配体。另外，口腔护理组合物可以包括其他任选的成分，如下文所述。仅出于方便提供下面的部分标题。在一些情况下，化合物可以落入一个或多个部分内。例如，氟化亚锡可以是锡化合物和/或氟化物化合物。另外，例如，草酸或其盐可以是二羧酸、多齿配体和/或美白剂。
36.锡
37.本发明的口腔护理组合物包含锡，其可以由锡离子源提供。锡离子源可为任何合适的化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物，诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。锡离子源可以包括氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。锡离子源也可以是不含氟的锡离子源，诸如氯化亚锡。
38.口腔护理组合物可以包含按该口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的锡和/或锡离子源。
39.单齿配体
40.口腔护理组合物可以包含单齿配体，该单齿配体具有小于1000g/mol的分子量(mw)。单齿配体具有可以与中心原子如锡离子相互作用的单个官能团。单齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(gras)列表或所关注管辖范围内的其他合适列表中列出所述口腔护理组合物。
41.如本文所述，单齿配体可以包含可以与锡螯合、缔合和/或键合的单个官能团。可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。
42.单齿配体可以包含单个羧酸官能团。包含羧酸的合适的单齿配体可以包括具有式r-cooh的化合物，其中r是任何有机结构。包含羧酸的合适的单齿配体还可以包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐和/或它们的组合。
43.脂族羧酸可以包含连接到直链烃链、支链烃链和/或环状烃分子的羧酸官能团。脂族羧酸可以是完全饱和或不饱和的并且具有一个或多个烯烃和/或炔烃官能团。其他官能团可以存在并键合到烃链，包括烃链的卤化变体。脂族羧酸还可以包括羟基酸，其为相对于羧酸官能团在α、β或γ位置具有醇官能团的有机化合物。合适的α羟基酸包括乳酸和/或其盐。
44.芳族羧酸可以包含连接到至少一个芳族官能团的羧酸官能团。合适的芳族羧酸基团可以包括苯甲酸、水杨酸和/或它们的组合。
45.羧酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、抗坏血酸、苯甲酸、辛酸、胆酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、亚油酸、烟酸、油酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、葡萄糖酸、乳酸、碳酸、、二、三、它们的盐和/或它们的组合。
46.口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的单齿配体。
47.多齿配体
48.口腔护理组合物可以包含分子量(mw)小于1000g/mol或小于2500g/mol的多齿配体。多齿配体具有至少两个可以与中心原子如锡离子相互作用的官能团。另外，多齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(gras)列表或所关注管辖范围内的另一个合适列表中列出所述口腔护理组合物。
49.如本文所述，多齿配体可以包含至少两个可以与锡螯合、缔合和/或键合的官能团。多齿配体可以包括二齿配体(即，具有两个官能团)、三齿(即，具有三个官能团)、四齿(即，具有四个官能团)等。
50.可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、磷酸根、硝酸根、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。
51.多齿配体可以包含两个或更多个羧酸官能团。包含羧酸的合适的多齿配体可以包括具有式hooc-r-cooh的化合物，其中r是任何有机结构。包含两种或更多种羧酸的合适的多齿配体还可以包括二羧酸、三羧酸、四羧酸等。
52.其他合适的多齿配体包括包含至少两个磷酸官能团的化合物。因此，如本文所述，多齿配体可以包括多磷酸盐。
53.其他合适的多齿配体包括啤酒花β酸，诸如蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮和/或它们
的组合。啤酒花β酸可以合成衍生和/或从天然来源提取。
54.多齿配体还可以包括磷酸根作为官能团以与锡相互作用。合适的磷酸盐化合物包括磷酸盐、有机磷酸或它们的组合。合适的磷酸盐包括正磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基化的磷酸盐以及它们的组合。多齿配体可以包括草酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、植酸、焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、六偏磷酸、它们的盐和/或它们的组合。
55.口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的多齿配体。
56.锡与单齿配体与多齿配体的比率
57.如本文所述，口腔护理组合物可以包括锡与单齿配体与多齿配体的比率，其提供出人意料地高量的可溶性锡和/或优异的氟化物摄取。锡与单齿配体与多齿配体的合适比率可以是约1:0.5:0.5至约1:5:5、约1:0.5:0.75至约1:5:5、约1:1:1至约1:5:5、约1:1:0.5至约1:2.5:2.5、约1:1:1至约1:2:2、约1:0.5:0.5至约1:3:1、或约1:0.5:0.5至约1:1:3。
58.本文期望具有至少约1000ppm、2000ppm、4000ppm、至少约4500ppm、至少约5000ppm、至少约6000ppm和/或至少约8000ppm的可溶性sn的口腔护理组合物。本文还期望在至少约9天、30天、65天、75天、100天、200天、365天和/或400天的时间段后具有至少约6.5μg/cm2、至少约7.0μg/cm2、至少约8.0μg/cm2或至少约9.0μg/cm2的氟化物摄取的口腔护理组合物。
59.总之，虽然不希望受理论束缚，但据信，可溶性sn量与生物可用sn相关，因为它可以自由利用以提供口腔健康有益效果。完全结合的sn(即，过螯合的sn)或沉淀的sn(即不溶性锡盐，诸如sn(oh)2和/或sn基斑可以在sn过螯合时形成)将不包括在可溶性sn的测量中。另外，虽然不希望受理论束缚，但据信，sn与单齿配体和多齿配体的仔细平衡的比率可以提供大量的生物可用的氟化物和sn离子，而无需使用阳离子抗微生物剂，诸如表面染。因此，进行另外的筛选实验以定量并鉴定单齿配体和多齿配体的范围和身份。
60.二羧酸
61.多齿配体可以包括二羧酸。二羧酸包括具有两个羧酸官能团的化合物。二羧酸可以包括由式i定义的化合物或其盐。
[0062][0063]
r可以是空的、烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、脂族、芳族、聚乙二醇、聚合物、o、n、p和/或它们的组合。
[0064]
二羧酸可以包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、酒石酸、它们的盐或它们的组合。二羧酸可以包括二羧酸的合适盐，诸如单碱金属草酸盐、二碱金属草酸盐、单氢草酸单钾、草酸二钾、单氢草酸单钠、草酸二钠、草酸钛和/
或草酸盐的其他金属盐。二羧酸还可以包括二羧酸的水合物和/或二羧酸的盐的水合物。
[0065]
口腔护理组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的二羧酸。
[0066]
三羧酸
[0067]
多齿配体可以包括三羧酸。三羧酸包括具有三个羧酸官能团的化合物。三羧酸可以包括由式ii定义的化合物或其盐。
[0068][0069]
r可以是烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、脂族、芳族、聚乙二醇、聚合物、o、n、p和/或它们的组合。
[0070]
三羧酸可以包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、苯均三酸、柠檬酸循环或krebs循环中的任何三羧酸、它们的盐或它们的组合。三羧酸可以包括合适的三羧酸的盐，例如柠檬酸钠。
[0071]
口腔护理组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的三羧酸。
[0072]
多磷酸盐
[0073]
多齿配体可以包括多磷酸盐，其可以由多磷酸盐源提供。多磷酸盐源可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成具有不同链长的直链和环状多磷酸盐如植酸而获得的物质。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。
[0074]
优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：xo(xpo3)nx，其中x为钠、钾、铵或任何其他碱金属阳离子，并且n平均为约2至约21、约2至约14、或约2至约7。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的，因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此，本文公开的口腔护理组合物可以不含或基本上不含焦磷酸钙。
[0075]
合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为glass h.多磷酸盐，可包括由fmc corporation、icl performance products和/或astaris生产的那些多磷酸盐化合物。
[0076]
口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％，约0.1％至约10％，约0.5％至约5％，约1％至约20％或约10％或更少的多磷酸盐源。或者，口
腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含多磷酸盐。口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含多磷酸盐。口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含植酸。
[0077]
氟化物
[0078]
口腔护理组合物可以包含氟，其可以由氟离子源提供。氟化物离子源可包含一种或多种含氟化物的化合物，诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。
[0079]
氟离子源和锡离子源可为相同的化合物，例如，氟化亚锡，其可生成锡离子和氟离子。另外，氟离子源和锡离子源可为单独的化合物，诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。
[0080]
氟离子源和锌离子源可为相同的化合物，例如，氟化锌，其可生成锌离子和氟离子。另外，氟离子源和锌离子源可为单独的化合物，诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟离子源为氟化亚锡时。
[0081]
氟离子源可实质上不含或不含氟化亚锡。因此，口腔护理组合物可包含氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。
[0082]
口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约5000ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为递送所期望量的氟离子，氟离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。另选地，口腔护理组合物可包含小于0.1％、小于0.01％、实质上不含、基本上不含或不含氟化物离子源。
[0083]
金属
[0084]
如本文所述的口腔护理组合物可以包含金属，所述金属可以由包含一种或多种金属离子的金属离子源提供。如本文所述，金属离子源可包含锡离子源和/或锌离子源或除锡离子源和/或锌离子源之外。合适的金属离子源包括具有金属离子的化合物，诸如但不限于sn、zn、cu、mn、mg、sr、ti、fe、mo、b、ba、ce、al、in和/或它们的混合物。金属离子源可为具有合适的金属和任何相伴配体和/或阴离子的任何化合物。
[0085]
可与金属离子源配对的合适配体和/或阴离子包括但不限于乙酸根、硫酸铵、苯甲酸根、溴离子、硼酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、葡糖酸根、甘油磷酸根、氢氧根、碘离子、草酸根、氧化物、丙酸根、d-乳酸根、dl-乳酸根、正磷酸根、焦磷酸根、硫酸根、硝酸根、酒石酸根、和/或它们的混合物。
[0086]
口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约1％至约5％、或约0.5％至约15％的金属和/或金属离子源。
[0087]
锌
[0088]
口腔护理组合物可以包含锌，其可以由锌离子源提供。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物，诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。锌离子源可以是不含氟锌离子源，诸如磷酸锌、氧化锌和/或柠檬酸锌。
[0089]
锌和/或锌离子源可以按洁牙剂组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于总口腔护理组合物中。特别地，锌
可能对再矿化过程有害和/或导致与氟化物和可限制氟化物功效的某些配体的络合物。因此，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含锌。
[0090]
ph
[0091]
如本文所述的口腔护理组合物的ph可以是约4至约7.5、约4.5至约6.5、或约4.5至约5.5。如本文所述，口腔护理组合物的ph也可以是至少约6、至少约6.5、或至少约7。漱口水溶液的ph可被确定为纯溶液的ph。洁牙剂组合物的ph可被确定为浆料ph，其为洁牙剂组合物与水的混合物(诸如洁牙剂组合物与水的1:4、1:3或1:2混合物)的ph。如本文所述的口腔护理组合物的ph具有约4至约10、约5至约9、约6至约8、或约7的优选ph。
[0092]
口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂。如本文所用，缓冲剂是指可用于调节口腔护理组合物的浆液ph的试剂。这些缓冲剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂，每种缓冲剂的含量为按本发明组合物的重量计约0.1％至约30％、约1％至约10％或约1.5％至约3％。
[0093]
表面活性剂
[0094]
口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性甜菜碱表面活性剂，诸如：月桂基硫酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂酰甲基羟乙基磺酸钠、椰油基谷氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯、月桂基磺基乙酸钠、n-月桂酰肌氨酸、n-月桂酰基、n-肉豆蔻酰基或n-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、椰油基谷氨酸钠等。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂，每种表面活性剂的含量为按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.3％至约10％或约0.3％至约2.5％。
[0095]
增稠剂
[0096]
口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可用于口腔护理组合物中以提供凝胶状结构使牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖、聚合物和/或二氧化硅增稠剂。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。
[0097]
增稠剂可包括多糖。适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ角叉菜胶、改性的κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、改性的ι角叉菜胶、λ角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“viscarin”从fmc公
司(fmc company)商购获得的那些，包括但不限于viscarin tp 329、viscarin tp 388和viscarin tp 389。
[0098]
增稠剂可包含一种或多种聚合物。聚合物可为聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚丙烯酸、来源于至少一种丙烯酸单体的聚合物、马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物、交联的聚丙烯酸聚合物，其具有占口腔护理组合物的各种重量百分比以及各种范围的平均分子范围。聚合物可以包括聚丙烯酸酯交联聚合物，诸如聚丙烯酸酯交联聚合物-6。聚丙烯酸酯交联聚合物-6的合适来源可以包括可从seppic商购获得的sepimax zen
tm
。
[0099]
增稠剂可包括无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝、二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如165二氧化硅。其他非限制性二氧化硅增稠剂包括153、163和167以及177和265二氧化硅产品(均购自赢创公司(evonik corporation))，以及热解法二氧化硅。
[0100]
口腔护理组合物可包含0.01％至约15％、0.1％至约10％、约0.2％至约5％或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。
[0101]
磨料
[0102]
本发明的口腔护理组合物可包含研磨剂。可将磨料添加到口腔护理制剂中，以有助于去除牙齿上的表面污渍。优选地，磨料为钙磨料或二氧化硅磨料。
[0103]
钙磨料可为任何合适的磨料化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该磨料化合物可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的钙磨料。钙磨料可包含一种或多种钙磨料化合物，诸如碳酸钙、沉淀碳酸钙(pcc)、研磨碳酸钙(gcc)、白垩、磷酸二钙、焦磷酸钙和/或它们的混合物。
[0104]
口腔护理组合物还可包含二氧化硅磨料，诸如硅胶(自身或任何结构)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(自身或任何结构)、二氧化硅水合物和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的二氧化硅磨料。
[0105]
口腔护理组合物还可包含另一种磨料，诸如膨润土、珍珠岩、二氧化钛、氧化铝、氧化铝水合物、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、颗粒状热固性树脂以及其他合适的研磨材料。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的另一种磨料。
[0106]
氨基酸
[0107]
口腔护理组合物可包含氨基酸。单齿配体和/或多齿配体可以包括氨基酸。氨基酸是单齿配体还是多齿配体可以基于存在多少能够螯合锡、与锡缔合和/或与锡键合的官能团和/或口腔护理组合物的ph。如本文所述，氨基酸可以包括一个或多个氨基酸、肽和/或多肽。
[0108]
如式ii所示，氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链(式ii中的r)的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性
侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。
[0109]
合适的氨基酸包括由式iii、天然存在的或合成衍生的化合物。基于r基团和环境，氨基酸可以是两性离子、中性的、带正电的或带负电的。氨基酸的电荷以及特定官能团是否可以在特定ph条件下与锡相互作用，这是本领域普通技术人员众所周知的。
[0110][0111]
合适的氨基酸包括一种或多种碱性氨基酸、一种或多种酸性氨基酸、一种或多种中性氨基酸或它们的组合。
[0112]
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约20％、约0.1％至约10％、约0.5％至约6％或约1％至约10％的氨基酸。
[0113]
如本文所用，术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸，诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、氨酸、酪氨酸、缬氨酸，还包括等电点在ph 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，中性氨基酸将至少是部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的ph。
[0114]
因此，适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地，用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点：5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地，中性氨基酸选自脯氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸，更优选地为其游离形式(即，未配合的)。如果中性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。
[0115]
美白剂
[0116]
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.1％至约10％、约0.2％至约5％、约1％至约5％、或约1％至约15％的美白剂。美白剂可为适于美白口腔中的至少一颗牙齿的化合物。美白剂可以包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过
硫酸盐、二羧酸以及它们的组合。合适的过氧化物包括固体过氧化物、过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化苯甲酰、过氧化钠、过氧化钡、无机过氧化物、氢过氧化物、有机过氧化物、以及它们的混合物。适宜的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其他合适的美白剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、peroxydone复合物(聚乙烯吡咯烷酮和过氧化氢)、6-苯二甲酰亚氨基过氧己酸、邻苯二甲酰亚胺过氧己酸、或者它们的混合物。
[0117]
湿润剂
[0118]
口腔护理组合物可以包含一种或多种湿润剂，具有低含量的湿润剂，或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(glycerin、glycerol)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂，每种湿润剂的含量为按该口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％或约20％至约80％。
[0119]
水
[0120]
本发明的口腔护理组合物可为无水洁牙剂组合物、低水制剂或高水制剂。总体而言，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约99％、约20％或更多、约30％或更多、约50％或更多、至多约45％或至多约75％的水。优选地，水为usp水。
[0121]
在高水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约45％至约75％的水。高水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％或约46％至约54％的水。可将水添加到高水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。
[0122]
在低水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约10％至约45％的水。低水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约10％至约35％、约15％至约25％或约20％至约25％的水。可将水添加到低水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。
[0123]
在无水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约10％的水。无水洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约5％、小于约1％或0％的水。可将水添加到无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入洁牙剂组合物中。
[0124]
洁牙剂组合物还可包含其他口腔可接受载体材料，诸如醇、湿润剂、聚合物、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着剂和/或凉爽剂)。
[0125]
口腔护理组合物还可为漱口水制剂。漱口液制剂可包含约75％至约99％、约75％至约95％或约80％至约95％的水。
[0126]
其他成分
[0127]
口腔护理组合物可包含多种其他成分，诸如调味剂、甜味剂、着剂、防腐剂、缓冲剂或适用于口腔护理组合物中的其他成分，如下所述。
[0128]
还可将调味剂添加到口腔护理组合物中。合适的调味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基甲酯、
以及它们的混合物。冷却剂也可以是调味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，诸如n-乙基-对孟烷-3-甲酰胺(商业上称为“ws-3”)或n-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷甲酰胺(商业上称为“ws-5”)以及它们的混合物。调味剂体系通常以按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。这些调味剂通常包含醛、酮、酯、酚、酸以及脂族、芳族和其他醇的混合物。
[0129]
可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-k、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、氨化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖、三氯蔗糖、甜菊糖和葡萄糖。
[0130]
添加着剂以改善产品的美学外观。合适的着剂包括但不限于由相应监管机构诸如fda批准的那些着剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着剂，并且包括素诸如tio2，以及颜诸如fd&c和d&c染料。
[0131]
还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可以安全有效量添加被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠。
[0132]
二氧化钛也可添加到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白粉末。二氧化钛通常占按口腔护理组合物的重量计约0.25％至约5％。
[0133]
口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、ph控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。
[0134]
口腔护理组合物形式
[0135]
用于递送锡、单齿配体和/或多齿配体的合适组合物包括乳液组合物如美国专利申请公开2018/0133121(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的乳液组合物、单位剂量组合物如美国专利申请公开2019/0343732(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的单位剂量组合物、免洗型口腔护理组合物、堵塞乳液、洁牙剂组合物、口腔冲洗组合物、漱口水组合物、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。
[0136]
方法
[0137]
如本文所述，口腔护理组合物在施用到口腔时可以产生口腔健康益处，诸如牙齿的再矿化。例如，使用者可以将至少一英寸的如本文所述的合适的口腔护理组合物条分配到口腔护理器具如牙刷、涂敷器和/或牙托，并施用到口腔和/或牙齿。
[0138]
可以指示使用者每天至少一次、至少两次或至少三次彻底刷牙至少30秒、至少一分钟、至少90秒或至少两分钟。还可以指示使用者在刷牙过程完成后吐出口腔护理组合物。还可以指示使用者在完成刷牙程序后用包含量的氟化物的漱口水组合物和/或包含量的氟化物的口腔冲洗组合物进行冲洗。除了包含量的氟化物的组合物之外，还可以指示使用者不用任何液体(包括自来水或瓶装水)冲洗。由于口腔护理组合物的施用可能导致口腔健康益处，诸如牙齿的再矿化，在施用和口腔护理组合物的吐出之后冲洗口腔可以从牙齿表面去除残留的氟化物，从而至少部分地减少口腔健康益处。
[0139]
在口腔中使用口腔护理组合物(诸如将口腔护理组合物施用于牙齿)可以产生的其他口腔健康益处包括增加牙齿的密度，防止牙齿的钙损失，修复牙釉质的结构弱点，延长使用者牙齿的寿命，增加牙釉质的结构密度，用重建矿物质涂覆牙釉质，和/或牙齿的再矿化。
[0140]
本文公开了用于增加牙齿密度、预防牙齿的钙损失、修复牙釉质的结构弱点、延长使用者牙齿的寿命、增加牙釉质的结构密度、用重建矿物质涂覆牙釉质和/或牙齿再矿化的方法，所述方法包括指示使用者每天两次施用如本文所述的口腔护理组合物至少1分钟。该方法还可以包括指示使用者吐出口腔护理组合物并且不冲洗口腔或仅用包含量的氟化物的组合物冲洗口腔。
[0141]
本文还公开了使牙齿致密化的方法。如本文所述，“致密化”是指所公开的组合物可以在制造之后但在使用之前通过亚锡离子的有效螯合提供(i)表面保护；以及(ii)通过改善的氟离子可用性提供再矿化，诸如通过去除锌或其他竞争性金属离子。
[0142]
虽然不希望受理论束缚，但据信在1个月、6个月、1岁、5岁、10岁、15岁、20岁、25岁、30岁和/或整个生命周期期间使用所公开的组合物可导致牙齿具有增加的密度和/或减少通常在普通日常使用期间发生的牙齿材料缺失，诸如在图1的左侧中。另外，图2示出了在一生中牙齿材料缺失的影响。图2a是之前的图像并且图2b是之后的图像，其显示在不使用所公开的组合物的情况下在一生中牙齿材料的缺失。图3示出了使用所公开的组合物在一生中减少牙齿材料的缺失的潜在影响。图3a是之前的图像并且图3b是之后的图像，其显示在使用所公开的组合物的情况下在一生中牙齿材料的缺失。
[0143]
实施例
[0144]
以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。
[0145]
组合物
[0146]
表1.组合物
[0147]
[0148][0149]
表1提供了本文所述的组合物。实施例1包括氟化亚锡、二氧化硅磨料和柠檬酸锌。实施例2包括氟化亚锡、二氧化硅磨料，但不含所有锌盐。一旦制备，将实施例组合物在室温处老化约6个月。在表8中测定了相对于cavity protection(procter&gamble,cincinnati,oh,usa)在其天然ph(约ph 7)处的可溶性氟化物活性在每种组合物中在各种ph条件下的可溶性氟化物活性。
[0150]
测定浆液氟化物含量
[0151]
将约15g牙膏置于60ml注射器中，小心地排除注射器中的任何空气。在第二个注射器中，小心地分配45g超纯18mω(di)水以从注射器中排除任何空气。两个注射器通过luer锁连接器锁定在一起，并交替地来回插入，直到组合物在约2分钟内来回插入至少20次来完全混合。将所得浆液从注射器中排出到含有十字形搅拌棒的烧杯中。
[0152]
将所得浆液置于磁力搅拌板混合器上，并将ph和氟离子选择性电极(thermo scientific,orion,96-09-00,waltham,ma)置于浆液中。两个电极先前已经根据制造商的说明进行了校准。使用用tisab ii(sigma aldrich,merck kgaa,darmstadt,germany)以1:1稀释的氟化物标准物为氟离子选择性电极建立校准曲线。开启搅拌板并选择速度以确保剧烈混合。当使用1n hcl或1n naoh逐滴控制ph，同时确保两个电极在记录其值之前已经稳定时，获得ph和氟化物的同时测量。一旦添加酸或碱，关闭搅拌板以使电极稳定。记录测量结果并重复该程序以产生每种牙膏的氟化物活性曲线。
[0153]
人工龋损再矿化方法
[0154]
使用该损伤再矿化方法(lrm)定量口腔硬组织密度的增加。
[0155]
在立体显微镜(leica m80,leica microsystems inc.,buffalo grove,il)下，在颊面和舌面上检查无龋齿人牙齿(萌出的第三臼齿、臼齿和前臼齿)，以得到合适的无裂纹窗口(约4
×
4mm)。用铅笔标记合适的窗口，并保存这些标本用于取芯。通过使用金刚石芯钻在合适的无裂纹窗口中从收集的牙齿切割牙釉质芯来制备标本。使用覆盖除天然面部表面之外的所有侧面的牙科丙烯酸树脂(durabase,reliance manufacturing company,worth,il,usa)将每个样本安装在1/4英寸直径的lucite棒中。用600号粒度的碳化硅-水浆液抛光样本以去除约50μm的外釉质。然后将样本用γ氧化铝(linde no.3,ab gamma polishing alumina,buehler limited,lake bluff,il,usa)再抛光90分钟。被发现具有可见表面缺陷的任何样本不合格。然后通常如下制备样品：
[0156]
1)氟化物预处理以调节刚抛光的表面；
[0157]
2)产生人工龋损；
[0158]
3)安装多孔扩散控制膜；
[0159]
4)再矿化人工龋损；以及最后，
[0160]
5)分析再矿化的人工龋损。
[0161]
总之，将制备的人牙釉质棒样本用氟化物预浸液预处理24小时，然后暴露于脱矿质溶液中持续36小时以产生损伤。然后对样本进行循环方案30天，每天包括第一洁牙剂处理，然后浸泡在再矿化溶液中，然后作为第二洁牙剂处理。将样品在再矿化溶液中放置过夜。在循环结束时，对损伤进行矢状横切，包埋在树脂中，抛光并分析矿物质含量。通过比较牙釉质再矿化相对于非氟化物/二氧化硅牙膏或作为naf/二氧化硅牙膏的1100ppm氟化物的量来确定有效性。每个处理组使用约24个样本。
[0162]
研究中使用以下处理和试剂：
[0163]
实验处理
[0164]
将洁牙剂产品处理为1:3(糊剂:水)浆液。通过在适当的混合器中用超纯水将糊剂均化一分钟以确保均匀性来形成浆液。
[0165]
表2：氟化钠储备溶液(1300ppm)
[0166]
原材料公式分子量目标ppm目标重量/升(g)无水氟化钠naf41.9913002.875去离子水h2o
‑‑
适量至1000
[0167]
表2的氟化钠储备溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的10％，添加如表2中所示的氟化钠并搅拌直至完全混合，然后转移到容量瓶中并添加剩余的水以达到1000ml。
[0168]
表3：磷酸钠储备溶液(200mm)
[0169]
原材料公式分子量目标摩尔浓度目标重量/升(g)磷酸二氢钠nah2po4*h2o137.990.227.60去离子水h2o
‑‑
适量至1000
[0170]
表3的磷酸钠储备溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的10％，添加如表3中所示的磷酸钠并搅拌直至完全混合，然后转移到容量瓶中并添加剩余的水以达到1000ml。
[0171]
表4：氯化钙储备溶液(200mm)
[0172]
原材料公式分子量目标摩尔浓度目标重量/升(g)氯化钙、二水合物cacl*2h2o147.020.229.40去离子水h2o
‑‑
适量至1000
[0173]
表4的氯化钙储备溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的10％，添加如表4中所示的氯化钙并搅拌直至完全混合，然后转移到容量瓶中并添加剩余的水以达到1000ml。
[0174]
表5：氟化物预浸溶液
[0175]
[0176][0177]
在开始产生损伤之前，将样品在氟化物储备溶液中温育过夜，以防止对样本表面的过度侵蚀。表5的氟化物预浸储备溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的20％，添加如表5所示的磷酸钠储备溶液并搅拌直至完全混合，然后添加如表5所示的氯化钙储备溶液，然后添加如表5所示的氟化钠并搅拌直至完全混合，并且然后添加如表5所示的氯化钠并搅拌直至完全混合。使用如表5所示的氢氧化钠将ph调节至5.1，然后将溶液转移至容量瓶中，并添加剩余的水以达到1000ml。在每次使用之前，重新测量ph并根据需要调节至ph 5.1。
[0178]
表6：损伤形成的脱矿质溶液
[0179][0180]
脱矿质溶液充当类似于牙斑酸所产生的酸攻击。carbopol的添加有助于保护研磨和抛光的样本芯在损伤形成过程中免受侵蚀。
[0181]
用于表6的损伤形成的脱矿质溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的20％，添加如表6所示的乙酸并搅拌直至完全混合，然后添加如表6所示的磷酸钠溶液，然后添加如表6所示的步骤4氢氧化钠储备溶液，然后在搅拌下非常缓慢地(逐滴)添加氯化钙储备溶液直至完全混合，然后调节至ph 4.3。接着，对carbopol进行称重并且在搅拌下添加到溶液中。将溶液用塑料包裹物覆盖并搅拌过夜，直到carbopol完全掺入溶液中。第二天，逐滴添加如表6所示的步骤9的氢氧化钠溶液以将ph调节至4.3。最后，将溶液转移到容量瓶中并添加水以使溶液的体积达到1000ml。每次使用前检查ph并调节至ph 4.3。
[0182]
表7：再矿化溶液
[0183][0184]
表7的再矿化溶液通过如下制备：首先将水添加到烧杯中，达到所需最终体积的10％，然后添加如表7中所示的硝酸钙并搅拌直至完全混合，然后添加如表7中所示的磷酸钾并搅拌直至完全混合，然后添加如表7中所示的氯化钾并搅拌直至完全混合，然后添加如表7中所示的bistris并搅拌直至完全混合。然后逐滴添加盐酸以将ph调节至7.0(6.95
–
7.05)。然后将溶液转移到容量瓶中并添加水以使体积达到4000ml，如表7中所示。在每次使用前检查ph并根据需要调节至ph 7.0。
[0185]
处理程序
[0186]
首先将样本暴露于氟化物预浸溶液以调节研磨和抛光的牙釉质的表面。将10ml/样本的氟化物预浸溶液添加到深孔储存器中。将样本固持器放置在储存器上，确保每个样本的末端浸没在溶液中。然后将样本在37℃处温和振荡温育24小时。温育后，将样本从氟化物预浸溶液中取出，并用超纯水冲洗。预浸泡必须在一周内足够早地完成，以允许损伤形成完成，然后平衡生物膜，并且在周末之前完成至少1个处理周期。
[0187]
然后将样本暴露于脱矿质溶液中以形成损伤，从而产生人工龋损。将10ml/样本的脱矿质溶液添加到深孔储存器中。将样本固持器放置在储存器上，确保每个样本的末端浸没在溶液中。然后将样本在37℃处在没有搅拌的情况下温育36小时。在脱矿质期结束时，用水彻底冲洗样本。
[0188]
然后将样本装入多孔扩散控制膜中。该多孔扩散控制膜由三层材料和塑料护罩制备，所述塑料护罩具有允许样本表面与处理浆液或再矿化溶液之间紧密接触的窗口。通过首先使用0.25"孔冲头冲孔厚谱纤维素纸(grade 238,ahlstrom,7
×
8cm,vwr,usa)并收集所得的纸圈来制备各层。每个样本需要2个纤维素层以产生厚度为约700μm的多孔扩散控制膜。使用0.25"孔冲头对第三层棉纱布(polyester rayon non-woven gauze,vwr,usa)进行冲孔，并收集所得的纱布圈。每个样本需要一层棉纱布。塑料护罩由杯形套筒垫圈盖(电绝缘杯形套筒垫圈，孔直径钻至4mm直径，mcmaster-carr,usa)制成，其以较小孔面向下放置在平坦表面上。然后将一层纱布，随后是两层纤维素轻轻挤压到杯套筒垫圈的底部。针对每个样本制备盖/扩散控制的介质。一旦盖被组装，将一个放置在每个样本棒的末端，覆盖牙釉质末端。在盖面朝上的情况下，将每个棒用超纯水预润湿并使其水合，然后将盖面朝下置于再矿化溶液中以避免在盖下捕集任何气泡。如果盖未固定，则用机械紧密安装的盖替换该盖。重要的是，将盖均匀地紧密安装在样本周围，以防止处理浆液泄漏到护罩下，然后直接接触牙釉质表面。然后将加盖的样本置于200ml再矿化溶液中过夜，直到第二天早上开始处理循环。
[0189]
如下所示，每24小时进行处理循环，并且重复总共30个处理日。将样本置于37℃培养箱中的静止再矿化溶液中过周末/非处理期。
[0190]
1)制备：对于每个处理组，标记处理储存器、冲洗储存器和两个再矿化储存器。开始前对所有必要的储存器进行标记。冲洗储存器填充有100ml超纯水。再矿化储存器填充有200ml再矿化溶液。
[0191]
2)浆液制备：通过将1份洁牙剂(15g)与三份超纯水(45g)混合一分钟直到使用非充气技术完全均质化来制备洁牙剂浆液(25％糊剂于水中)。浆液的总体积相当于每次处理约60ml(该体积是将处理储存器填充到适当水平所需的最小值)。当处理时，确保样本表面浸没在处理浆液中。
[0192]
3)早上处理：将样本浸入浆液中并在滴定板振荡器(thermofisher,usa)上以速度2搅拌2分钟。刚好在处理之前混合浆液，并在使用后丢弃。
[0193]
4)冲洗：2分钟处理后，将样本从处理储存器转移到冲洗器储存器。通过在滴定板振荡器上在超纯冲洗水中搅拌样本20秒来冲洗。每个处理组在不同的冲洗储存器中冲洗以避免处理组之间的遗留物。使用后丢弃冲洗水。
[0194]
5)白天再矿化期：早上处理和冲洗后，将样本置于新鲜的再矿化溶液中并丢弃使用的再矿化溶液。将样本在37℃处在不搅拌的情况下温育6小时。
[0195]
6)下午处理，冲洗：按照步骤3和步骤4处理和冲洗样本。
[0196]
7)过夜再矿化期：在下午处理和冲洗之后，将样本放回其白天再矿化溶液中，并在不搅拌的情况下放回到37℃的培养箱中过夜。
[0197]
8)重复：第二天早上，如前所述重复所有步骤1-步骤7。将样本置于再矿化溶液中过周末。
[0198]
循环后，将样本与其盖小心地分离并彻底冲洗。注意不接触样本表面。使用高精度金刚石锯，然后通过损伤窗口将每个样本垂直(从经处理表面向下通过损伤)切成两半。将样本作为一组一起(每块最多12个)安装在40毫米直径的圆形块中，用versocit 2冷固化丙烯酸树脂(struers,cleveland,oh,usa)覆盖除切割面之外的所有表面。一旦设定并允许观察横截面微硬度凹痕的表面，使用struers tegramin-30抛光机使用600号粒度的水润湿砂纸砂磨并抛光每个块，然后根据制造商的说明书(struers,cleveland,oh,usa)以9μm、3μm和1μm的diapro金刚石磨料进行一系列液体抛光。抛光后，准备好对块进行分析。
[0199]
使用以下方法对横切面损伤压痕。在抛光之后，在金刚石的长轴平行于外釉质表面的情况下，按有规则的间隔跨越损伤并进入下面的正常釉质中进行压痕。在10克或50克负荷下使用knoop金刚石(wilson hardness tukon 1202,buehler a division of illinois tool works,lake bluff,il)。使用10克负荷使第一凹痕距离牙齿表面13微米。以13微米的增量通过损伤体部产生附加凹痕，在一条线上产生总共7个10克负荷凹痕。使用50克负荷产生距离最后10克负荷凹痕25微米的凹痕，并且以25微米的间隔在正常釉质中产生总共8个50克负荷凹痕。重复该过程，使得每个样本具有两条凹痕线，以评估通过损伤体部的平均硬度。使用公式1将努普硬度值(khn)转换成矿物质体积百分比(体积％矿物质)。
[0200]
(khn)
1/2
＝0.197(体积％矿物质)-0.24
[0201]
公式1
[0202]
体积％矿物质损失(矿物质损失)计算为总积分面积与来自测量点的归一化体积
百分比矿物质值的积分面积之间的面积。总积分面积对应于以微米为单位的测量点的范围乘以针对正常釉质区域测定的平均体积百分比矿物质值。面积计算采用梯形法则。处理组的平均矿物质损失通过对处理组内每个标本的矿物质损失取平均值来获得。
[0203]
另外，使用配备有moticam 2300(motic america,richmond,british columbia,canada)的nikon optiphot-2显微镜(nikon,japan)，在反射明场照明下以5倍放大率获得显微镜图像，以记录数字图像。将图像更改为灰度级并调整，使得像素亮度范围为0
–
255。通过插入亮度值(0体积％矿物质＝0像素亮度，87体积％矿物质＝255像素亮度)将通过损伤的代表性部分的体的图像区域(100
×
250像素)转换为体积％矿物质。使用在硬度测量期间获得的凹痕的长度来校准像素长度。综合损伤特征以获得矿物质损失并对各处理条件进行比较。
[0204][0205]
侵蚀循环方法
[0206]
根据表2在侵蚀循环期间观察到的牙釉质损失通过体外模型测定，该模型评估口腔护理组合物保护牙齿表面免受侵蚀性酸挑战的引发和进展的相对能力。该模型与原位模型中的预测临床结果相关。简而言之，每个测试五个组中的牙齿样本在5天内循环通过20个处理循环(每天4次)。根据以下步骤进行每次处理循环：
[0207]
1)暴露于牙膏浆液两分钟；
[0208]
2)用大量去离子水冲洗；
[0209]
3)暴露于新鲜采集的全人唾液60分钟；
[0210]
4)1％(w/q)柠檬酸溶液中的10分钟侵蚀性挑战；
[0211]
5)用大量去离子水冲洗；
[0212]
6)暴露于新鲜采集的全人唾液60分钟。
[0213]
将样品储存在冰箱中的人唾液中过夜。
[0214]
此处使用的侵蚀循环方法由eversole等人，erosion prevention potential of an over-the-counter stabilized snf
2 dentifrice compared to 5000ppm f prescription-strength products.j.clin.dent.26(2015)44-49详细描述，所述文献以引用方式并入本文。
[0215]
该方法的唯一变化是牙釉质样品数量的增加并且使用光学轮廓曲线仪(contourgt 3d optical microscope,bruker usa,tucson,az,usa)测量侵蚀样品的3d表面形貌。通过对由酸性侵蚀引起的空隙的体积相对于未侵蚀的掩蔽参考表面积分并将其除以酸暴露的牙釉质的面积来确定平均侵蚀深度。在talymap 3d(taylor hobson usa,west chicago,il,usa)中进行3d测量的分析。
[0216]
crest cavity protection(1100ppm f作为naf，procter&gamble,cincinnati,oh,usa)和crest prohealth advanced deep clean mint(1100ppm f作为snf2，procter&gamble,cincinnati,oh,usa)分别用作阴性和阳性对照。如果阴性和阳性对照的牙釉质损失的差异大于根据式iii的阴性对照的牙釉质损失值的25％，则测试的结果才有效。如果不
满足该条件，则应重复测试。
[0217][0218]
表8.与阳性对照相比释放的氟化物％
[0219][0220]
表8示出了相对于crest cavity protection浆液在其天然ph处的可溶性氟化物活性(在约ph 7处为100％)在各种ph条件下的可溶性氟化物活性。另外，在所有ph范围内，实施例2(不含zn)在牙膏浆液中表现出比实施例1(包括柠檬酸锌)更高的氟化物活性。
[0221]
表9：再矿化和侵蚀减少
[0222][0223]
表9中的％remin结果说明，在不存在干扰氟化物或牙垢形成的试剂的情况下，当含naf的产品中氟化物含量增加时，恢复成牙釉质的矿物质的量增加。据信这是增加牙釉质基质的矿物质含量和/或矿物质密度的直接结果。对于％remin密度增加，在不存在抗牙垢剂的情况下snf2与naf的性能没有差异(实施例2与crest cavity protection、1100ppm f相比)。虽然不希望受理论束缚，但据信由于sn的反应性已经被优化而不干扰氟化物的作用机制以增加弱化的牙釉质的密度，同时去除柠檬酸锌以增加氟化物的可用性。在(i)柠檬酸锌(可与氟化物形成络合物的化合物)；或(ii)焦磷酸钠(可调节钙饱和度的化合物)的存在下，再矿化益处降低并且牙釉质恢复的密度降低。
[0224]
表9中的％erosion reduction结果说明，在不存在干扰氟化物或牙垢形成的试剂的情况下，随着氟化物含量增加，侵蚀减少的量增加，但仅略微增加。氟化物本身是防止矿物质密度损失为侵蚀性酸(膳食酸)的不良试剂。此外，已知抗牙垢剂如柠檬酸锌和焦磷酸钠有助于减少侵蚀。因此，出乎意料的是，通过去除抗牙垢剂，我们能够同时增加％remin并且不牺牲任何％erosion reduction。如表9中的结果所示，实施例2的组合物可以增加牙釉质密度，其具有与crest cavity protection，1100ppm f相当的％remin值，同时还保护牙釉质密度并提供大量的％erosion reduction。虽然不希望受理论束缚，但据信通过实施例2中的适当的sn稳定化，我们已经实现了不过螯合的sn物质，使得其与牙釉质表面结合，从而防止再矿化，并且同时不过螯合，防止其与牙釉质反应以防止侵蚀。这在实施例1的情况下是不可能的，其中非最佳稳定的sn和在柠檬酸锌的存在下不能提供高水平的％remin和％erosion reduction。通过最佳地调节snf2抗龋齿剂中sn的反应性，提供了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物同时能够通过再矿化增加牙齿的密度，同时防止密度损失以防止侵蚀。本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
[0225]
除非明确排除或以其他方式限制，否则本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本技术对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
[0226]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求书中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

技术特征：

1.一种增加牙齿密度、使牙齿致密化和/或降低牙缺失速率的方法，所述方法包括：(a)指示使用者向牙刷施用洁牙剂组合物，以及(b)指示所述使用者向所述使用者的口腔施用所述洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂组合物包含：(i)锡；(ii)磨料；和(iii)单齿配体、多齿配体或它们的组合，优选地其中所述洁牙剂组合物包含至少约6的ph。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述洁牙剂组合物包含按所述洁牙剂组合物的重量计小于0.01％的锌，基本上不含锌，或实质上不含锌。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括：(c)指示所述使用者不吞咽所述洁牙剂组合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述锡包括氟化亚锡、氯化亚锡或它们的组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述磨料包括二氧化硅磨料、钙磨料或它们的组合。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述洁牙剂组合物包含单齿配体和多齿配体，并且所述洁牙剂组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比，优选地其中锡与单齿配体与多齿配体的摩尔比为约1:1:0.5至约1:2.5:2.5，或更优选地其中锡与单齿配体与多齿配体的摩尔比为约1:1:1至约1:2.5:2.5。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述洁牙剂组合物包含氟化物，优选地其中所述氟化物包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺或它们的组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述洁牙剂组合物不包含添加的水、包含水或者包含按所述组合物的重量计至多45％的水。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述单齿配体包括包含能够螯合锡的单个官能团的化合物，优选地其中所述单齿配体包括羧酸或其盐，更优选地其中所述羧酸包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐或它们的组合。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述糖酸包括醛糖酸、酮糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、它们的盐或它们的组合，优选地其中所述糖酸包括葡糖酸并且/或者其中所述芳族羧酸包括直链饱和羧酸、直链不饱和羧酸、α羟基酸、β羟基酸、γ羟基酸、氨基酸、它们的盐或它们的组合，或更优选地其中所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或它们的组合，并且/或者其中所述α羟基酸包括乳酸。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述多齿配体包括包含至少两个能够螯合锡的官能团的化合物，优选地其中所述多齿配体包括羧酸、多磷酸盐、它们的盐或它们的组合，更优选地其中所述羧酸包括二羧酸、三羧酸、它们的盐或它们的组合。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述二羧酸包括具有式ho2c-r-co2h的化合物，优选地其中r为脂族、芳族或它们的组合，更优选地其中所述二羧酸包括草酸、丙二酸、琥珀
酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、它们的盐或它们的组合。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述三羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、苯均三酸、它们的盐或它们的组合。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述多磷酸盐包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、六偏磷酸盐或它们的组合。

技术总结

本发明公开了使用包含锡的口腔护理组合物的方法。本发明公开了增加牙齿密度、使该牙齿致密化和/或降低牙齿材料损失的速率的方法。本发明公开了再矿化口腔护理组合物，该再矿化口腔护理组合物包含锡、二氧化硅、螯合剂、约6或更高的pH，但不含锌。本发明公开了再矿化口腔护理组合物，该再矿化口腔护理组合物包含锡、二氧化硅、单齿配体、多齿配体、约6或更高的pH，但不含锌。本发明公开了再矿化洁牙剂组合物，该再矿化洁牙剂组合物包含锡、二氧化硅和螯合剂体系，但不含锌。但不含锌。但不含锌。