一种用于病原体分子诊断的参考品及其制备方法和应用与流程

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1.本技术涉及基因工程技术领域，尤其是涉及一种用于病原体分子诊断的参考品及其制备方法和应用。

背景技术：

2.2020版《中国药典》对国家生物标准品及生物参考品定义为用于生物制品效价或含量测定或鉴别、检查其特性的标准物质，其制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定”要求，企业工作标准品或参考品必须经国家标准品或参考品标化后方能使用。
3.在分子诊断产品开发过程中，从反应体系的建立，到产品性能的验证，直至定型产品的质控都离不开参考品，试剂盒的质控体系则通过设置各种质控品来实现。而企业参考品主要用于产品的质量控制或产品放行，企业应根据试剂盒的检测靶标设置企业参考品。企业参考品对于生产企业来说是非常重要的，其产品原材料选择、制备、鉴定及确定原材料质量标准，产品生产工艺确定，反应体系组成、反应条件等的最重要的确定标准和依据。企业参考品设置的是否合理显得非常重要，如果参考品设置不合理或存在缺陷，就会造成整个产品的原材料选择、生产工艺的确定和反应体系的组成均存在较大的问题，导致产品的质量不能达到临床使用的安全性和有效性，容易在临床检测过程中出现错误结果而影响临床的诊断和。因此，企业参考品的设置必须客观合理，能够充分评价产品的质量。
4.只有获得品质合格的参考品，才能准确评估产品质量与质量体系的优劣。目前，常用的病原体分子诊断参考品的类型分为3大类，第一类为临床样本；第二类为培养物；第三类为人工制备样本，包含：基因组dna、质粒、体外转录rna、假病毒颗粒等。不同类型的参考品的优缺点如下：(1)临床样本为最优参考品，其包含了所需基因序列，能评价整个分析过程，但其来源有限，具有生物传染性，可能存在异质性。(2)培养物作为次优参考品，可以连续制备，来源可靠，同样也为完整的病原微生物，可用于模拟真实临床样本，稳定性好。但菌种或病毒株来源有限，部分病原体难以通过培养获得，此外，企业自行制备时，需要相应的资质要求。(3)基因组dna作为人工合成样本其样本均一、可再生、具有已知的突变位点，但其为非“真实”样本，不能监测提取过程，还可能发生基因重排或丢失。(4)质粒作为人工合成样本，具有明确的基因序列，易于生产、价格便宜、无感染性而且稳定性好，但其为非“真实”样本，不能监测提取过程。(5)体外转录rna作为参考品，核酸序列明确，可重复制备生产，无感染性，但裸露的rna，保存稳定性较差，同时也不能监测样本的提取过程。(6)假病毒颗粒作为人工合成的样本，其有明确的基因序列，生物安全性好，稳定性好，能监测反应全过程，但是由于假病毒制备受到专利保护，价格昂贵，而且由于病毒表面结构的不同，不能充分模拟真实的病毒。同时假病毒颗粒还不能模拟除了病毒之外的细菌、衣原体和支原体等微生物。
5.综上，临床样本为参考品的最优样本，培养物为次优样本，它们在研发测试中的重要地位毋庸置疑，但同时受限于来源不稳定，存在潜在风险高等缺点，在前期研发测试中的使用频率并不高，尤其是一些新发病原体如新冠病毒，其高致病性及不稳定性，限制了患者
阳性样本作为天然参考品的应用。这时人工合成样本可展示其实用性将其应用于前期研发测试中。但目前人工合成样本作为参考品均存在很多问题，如基因组dna、质粒、体外转录rna作为参考品均不能监测提取过程，假病毒则不能充分模拟真实的病毒等。
6.而随着分子诊断技术的不断进步与成熟，新的技术发展引入了新的检测项目，对于绝大多数分子诊断项目还是缺乏有效的参考品，加之现在多元的参考品的开发还不够成熟，因而分子诊断质量控制面临着诸多问题。作为分子诊断的参考品，其来源和性能应足够稳定，使用时可监测样本从处理到检测的全过程，同时应具有较高的生物安全性。因此急需提供一种容易获取、大量获得，而且更加接近真实样本的人工制作的参考品。

技术实现要素：

7.为了解决现有技术的不足，本技术提供一种基于重组系统的用于病原体分子诊断的参考品，该参考品可以充分模拟细菌、支原体、衣原体等病原体，不仅可以检测单个靶病原体，也可以同时检测多个靶病原体，且所述参考品的制备方法具有操作简单，制备周期短、生成量大、生产成本低、来源和性能足够稳定，制备出的参考品基本接近于相应的临床样本或培养物，而且可以监测样本从处理到检测的全过程，同时具有较高的生物安全性。
8.为此，本技术第一方面提供一种用于病原体分子诊断的参考品，所述参考品为重组工程菌，且所述重组工程菌的染体上整合有外源的靶病原体基因。
9.本技术基于外源的靶病原体基因能通过基因工程的方法以同源重组形式整合到细菌染体上，进而首次报道了基于重组系统的用于病原体分子诊断的参考品。该参考品可以监测样本从处理到检测的全过程，同时具有较高的生物安全性，为理想的病原体分子诊断产品的参考品。
10.在一些实施方式中，所述外源的靶病原体基因随着所述重组工程菌的染体稳定遗传。
11.本技术中，由于所述外源的靶病原体基因能随着所述重组工程菌的染体一起稳定遗传，因此该参考品可以充分模拟细菌、支原体和衣原体等病原体，进而使用时可监测样本从处理到检测的全过程，优于目前常用的人工制备样本(基因组dna、质粒、体外转录rna)的参考品。
12.本技术中，所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数可以为单拷贝也可以为多拷贝。一般地，所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数与病原体分子中相应的靶病原体基因的拷贝数相同，且由于病原体分子中相应的靶病原体基因的拷贝数大多数均为单拷贝，因此所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数一般也为单拷贝。但是所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数与病原体分子中相应的靶病原体基因的拷贝数也可以不相同，本领域技术人员可以根据实际应用进行选择。
13.本技术中，所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数可以通过以下方式进行计算：对所述重组工程菌的基因组dna进行荧光定量pcr检测，然后计算所述外源的靶病原体基因与拷贝数为单拷贝的内参基因的起始模板拷贝数的比值，该比值即为所述外源的靶病原体基因在所述重组工程菌中的拷贝数。
14.在一些实施方式中，所述外源的靶病原体基因为单一靶病原体基因或多个不同的
靶病原体基因。
15.在一些实施方式中，当所述外源的靶病原体基因为多个不同的靶病原体基因时，所述多个靶病原体基因之间串联后并整合到同一重组工程菌染体上，或者所述多个不同的靶病原体基因分别整合到不同的重组工程菌染体上。
16.本技术中，当所述多个不同的靶病原体基因中的每个靶病原体基因分别整合到不同的重组工程菌染体上时，此时的参考品为分别整合有不同的靶病原体基因的重组工程菌的混合物。
17.本技术中，由于所述外源的靶病原体基因既可以为单一靶病原体基因，也可以为多个不同的靶病原体基因，因此本技术的参考品既可以用于检测单个靶病原体，也可以同时从样本中一次性检测多种病原体。
18.在一些实施方式中，所述病原体选自细菌、支原体和衣原体中的一种或多种。
19.本技术中，所述细菌例如可以为淋病奈瑟菌等，所述支原体例如可以为解脲脲原体与人型支原体等，所述衣原体例如可以为沙眼衣原体等。
20.本技术第二方面提供了一种如本技术第一方面所述的参考品的制备方法，其包括如下步骤：s1，制备包含所述外源的靶病原体基因的打靶片段；s2，将所述打靶片段以同源重组形式整合到目标菌株的染体上，获得所述重组工程菌。
21.在一些实施方式中，步骤s1中，所述打靶片段的两端分别设置有一个同源重组臂，两个同源重组臂分别为所述染体的基因组上待插入位点两侧的各30～50bp的基因序列。
22.本技术中，在打靶片段的两端分别设置一个同源重组臂，且两端的同源重组臂分别为目标细菌染体的基因组上待插入位点两侧的一段基因序列，这样使得所述打靶片段能够通过同源重组形式整合到目标细菌的染体上；且当两端的同源重组臂的基因序列长度为30～50bp时，所述打靶片段更容易且精准地整合到目标细菌的染体上。本技术中，所述目标菌株例如可以为大肠杆菌等。
23.值得注意的是，本技术中将所述打靶片段整合到目标菌株的染体上的方式不限于上面所描述的具体方式，本领域技术人员可以根据需要对相关方式进行常规选择。
24.本技术中，所述打靶片段除了包括同源重组臂以及外源的靶病原体基因外，还可以包括一段筛选基因，所述筛选基因用于对转化后的含打靶片段的阳性克隆进行筛选。
25.在一些实施方式中，所述方法还包括：s3，利用金标准确定的靶病原体临床样本或培养物的菌株与所述重组工程菌进行数量对标，进而对所述参考品进行标定。
26.本技术中，“金标准确定的靶病原体临床样本或培养物的菌株”指的是通过金标准确定临床样本或培养物的菌株，该菌株是待检的靶病原体进行分子诊断时可靠的参考品。
27.本技术中，通过采用金标准确定的靶病原体临床菌株与所述重组工程菌进行数量对标，能够对所述参考品进行准确标定，进而使得本技术的参考品用于病原体分子诊断时的准确性更高。
28.在一些实施方式中，所述对标为采用qpcr方法检测一定数量所述重组工程菌和作为金标准确定的一定数量的靶病原体临床样本或培养物的菌株中靶病原体基因含量的一致性。
29.本技术中，重组工程菌可以通过培养计数法进行准确计数，对应靶病原体临床培养物通过相应金标准方法进行定量，通过对比分别含有相同数量(浓度)的靶病原体临床样本或培养物的菌株和重组工程菌的靶病原体基因含量的一致性，能够对所述重组工程菌进行对标，进而对所述参考品进行准确标定。
30.本技术中，所述参考品的制备方法操作简单、制备周期短、生成量大、生产成本低、来源和性能足够稳定，制备出的参考品基本接近于相应病原体的临床样本或培养物，而且可以监测样本从处理到检测的全过程，且具有较高生物安全性等特点。
31.本技术第三方面提供了一种如本技术第一方面所述的参考品或者第二方面所述方法制备的参考品在制备用于检测病原体的分子诊断产品中的应用。
32.本技术首次创造性地提出了一种基于重组系统的用于病原体分子诊断的参考品，所述参考品在结构、性能和成分等各种方面基本接近于待检测的相应病原体的临床样本或培养物，可监测样本从处理到检测的全过程，因此能较好地应用于检测病原体的分子诊断产品中。
33.本技术中，所述参考品依据后续在分子诊断产品中的具体作用，还可以作为质控品、标准品、对照品和校准品等。
34.本技术中，所述用于检测病原体的分子诊断产品例如可以为样本中病原体基因的提取试剂盒、样本中病原体基因的检测试剂盒等。
35.综上所述，本技术的有益技术效果包括：1、本技术所构建的参考品具有操作简单，制备周期短、生成量大、生产成本低的优点；2、本技术所构建的参考品来源和性能足够稳定，制作更准确，同时也具有较高的生物安全性；3、本技术所构建的参考品可以充分模拟细菌、支原体、衣原体等病原体，既可以检测单个靶病原体，也可以同时从样本中一次性检测多种病原体；且其作为参考品使用时可监测样本从处理到检测的全过程，要优于目前常用的基因组dna、质粒、体外转录rna作为参考品。
36.4、本技术所构建的参考品采用与作为金标准的对应靶病原体临床样本或培养物的菌株进行数量对标，对参考品进行准确标定，准确性更高，可以成为一种新的用于病原体分子诊断的参考品。
附图说明
37.图1为实施例1制备的参考品ng-工程菌与对照ng-培养物、国参-ng-1、国参-ng-2、国参-ng-3的qpcr比对结果图。
38.图2为实施例2制备的参考品-4个单靶标病原体工程菌(ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌)的混合物与对应的4种培养物(ct-培养物、ng-培养物、uu-培养物与mh-培养物)qpcr比对结果图；其中图2a为参考品与ng-培养物的qpcr比对结果图，图2b为参考品与ct-培养物的qpcr比对结果图，图2c为参考品与uu-培养物的qpcr比对结果图和图2d为参考品与mh-培养物的qpcr结果图。
39.图3为实施例3制备的参考品-4种靶病原体串联工程菌(ct-ng-uu-mh串联工程菌)
与对应的4种单靶标病原体工程菌(ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌)qpcr比对结果图；其中图3a为四重串联参考品与ng-工程菌的qpcr比对结果图，图3b为四重串联参考品与ct-工程菌的qpcr比对结果图，图3c为四重串联参考品与uu-工程菌的qpcr比对结果图和图3d为四重串联参考品与mh-工程菌的qpcr比对结果图。
具体实施方式
40.为使本技术更加容易理解，下面将结合实施例来进一步详细说明本技术，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本技术的应用范围。本技术中所使用的原料或组分若无特殊说明均可以通过商业途径或常规方法制得。
41.实施例1：构建检测单病原体-淋病奈瑟菌的参考品1.构建淋病奈瑟菌参考品及标定计数
①
选择大肠杆菌mg1655菌株hupb基因orf下游作为淋病奈瑟菌dna片段插入位点；
②
取插入位点两侧各50bp基因序列作为基因组打靶的上、下游同源重组臂；
③
设计上、下游同源重组臂分别位于氯霉素(chloramphenicol，cm)抗性基因-淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae，ng)基因融合片段的两侧，通过化学合成得到可用于pcr扩增的长引物，以氯霉素抗性基因-淋病奈瑟菌基因融合片段(cm-ng)为模板，用上述长引物经高保真pcr扩增得到上游同源重组臂-cm-ng-下游同源重组臂的线性打靶片段；
④
制备mg1655菌株的电转化感受态细胞，将lambda red重组系统的pkd46辅助质粒转化入mg1655感受态细胞，获得mg1655/pkd46菌株，制备mg1655/pkd46菌株的电转化感受态细胞；
⑤
将上述线性打靶片段直接转化入此感受态细胞，在cm平板上于37℃培养筛选携带cm抗性基因的克隆，同时消除温度敏感的pkd46辅助质粒，pcr方法筛选hupb基因下游插入cm-ng片段的阳性克隆，称为ng-工程菌；
⑥
将一定数量的ng-工程菌，按1:100比例接种于适宜的液体培养基中，在37℃下培养，定时取样，利用比浊法，在波长为600nm处测定细胞悬液的光密度，以菌数的对数为纵坐标，生长时间为横坐标，作出ng-工程菌的生长曲线；
⑧
选择培养至对数期的ng-工程菌进行菌落计数，采用稀释涂布平板法(lb琼脂平皿)计算活菌，进行参考品的标定计数。
42.2.淋病奈瑟菌atcc19424(ng-培养物)培养与标定计数(北纳生物)
①
准备哥伦比亚血平板；
②
安瓿管表面消毒后在安全柜中打开，用酒精灯灼烧顶部，后迅速滴上无菌水使之破裂，随后用镊子将其敲碎；
③
吸取0.5ml无菌水打入冻干管，充分溶解菌粉后，打入平板中200ul/个，涂布均匀；
④
将平板置于37℃，5％co2的培养箱内培养24-48h；
⑤
活化2代后恢复活力，再采用稀释涂布平板法进行菌落计数，确定淋病奈瑟菌atcc19424(ng-培养菌)的浓度，进而对ng-培养物进行标定计数。
43.3.qpcr检测对标将标定计数好的参考品-ng-工程菌(cfu/ml)、淋病奈瑟菌(atcc)(ng-培养物)(cfu/ml)以及国家淋病pcr试剂盒参考品ng-1(106个/ml)、ng-2(106个/ml)、ng-3(106个/ml)用pbs进行梯度稀释，分别稀释至104与1000数量级，采用天根细菌基因组dna提取试剂盒(货号dp302)对上述稀释后的样本进行dna提取，设计合成扩增淋病奈瑟菌保守序列的特异性引物，利用qpcr方法对上述样本所提取的核酸的扩增ct值进行比较。数据使用spss软件(version11.5)进行分析。同一数量级浓度下，不同菌ct值的方差分析(anova)采用邓肯氏新复极差检验法(duncan’s multiple ranger test，dmrt)并结合最小显著差法(lsd)评
价不同菌平均值之间的差异显著性(p＝0.05)，结果如图1所示，其中数值代表平均值
±
标准差，相同字母表明p》0.05。
44.从图1可知，任一相同数量级浓度下5种菌的ct值间无显著差异(p》0.05)。证实了本技术制备的参考品标定与北纳生物培养物标定以及国参标定结果无显著差异，本技术制备的参考品准确可行。
45.实施例2：构建同时检测四种靶病原体的参考品1.构建同时检测四种靶病原体的参考品及标定计数同实施例一中构建的步骤，区别在于分别合成4个靶病原体(沙眼衣原体(ct)、淋球奈瑟菌(ng)、解脲脲原体(uu)与人型支原体(mh))基因为打靶片段，并选择沙眼衣原体、淋球奈瑟菌、解脲脲原体与人型支原体的保守性序列的基因作为pcr检测的靶点，构建上游同源重组臂-氯霉素(cm)-ct、ng、uu或mh-下游同源重组臂的线性打靶片段，构建成功的重组工程菌称为ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌，按照实施例一方法对4种工程菌进行菌的准确定量计数。
46.2.沙眼衣原体(ct)、淋球奈瑟菌(ng)、解脲脲原体(uu)与人型支原体(mh)培养物的培养与标定计数淋病奈瑟菌atcc19424同实施例一，沙眼衣原体(ct)、解脲脲原体(uu)与人型支原体(mh)采用临床分离培养物定量方法来进行准确的浓度标定。
47.3.qpcr检测对标将标定计数好的参考品-4种工程菌(ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌)混合物与4种对应的单培养物(ct-培养物、ng-培养物、uu-培养物与mh-培养物)用pbs进行梯度稀释，分别稀释至106、105、104、5000、1000(其中4种工程菌和ng-培养物浓度单位为cfu/ml，ct-培养物浓度单位为ifu/ml，uu-培养物和mh-培养物浓度单位ccu/ml)采用天根细菌基因组dna提取试剂盒(货号dp302)对上述稀释后的样本进行dna提取，设计合成扩增对应靶病原体保守序列的特异性引物，利用qpcr方法对4种单靶标病原体工程菌的混合物与对应的4种单培养物所提取的核酸的扩增ct值进行比较。同一数量级浓度下两种菌的数据分析用spss软件(version11.5)进行成对t检验，p0.05被认定显著性差异。结果如图2所示，其中图2a为参考品与ng-培养物的qpcr比对结果图，图2b为参考品与ct-培养物的qpcr比对结果图，图2c为参考品与uu-培养物的qpcr比对结果图和图2d为参考品与mh-培养物的qpcr比对结果图。数值代表平均值
±
标准差，ns表明p》0.05没有显著性差异。
48.从图2可知，混合物参考品可以同时检测4种靶病原体，且4种单靶标病原体工程菌混合物与对应的4种单培养物进行ct值比较均无显著差异(p》0.05)，证明了不同靶病原体间检测无交互影响，本技术制备的参考品准确可行。
49.实施例3：构建同时检测四种靶病原体的串联参考品1.构建同时检测四种靶病原体的串联参考品及标定计数同实施例二中构建的步骤，区别在于将沙眼衣原体(ct)、淋球奈瑟菌(ng)、解脲脲原体(uu)与人型支原体(mh)的保守性序列的基因串联在一起作为pcr检测的靶点，构建上游同源重组臂-氯霉素(cm)-ct-ng-uu-mh-下游同源重组臂的线性打靶片段，构建成功的重组工程菌称为四重串联参考品(简称为质控菌)。
50.2.质控菌、ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌的培养与标定计数同实施例一方法对4种工程菌进行菌的准确定量计数。
51.3.qpcr检测将标定计数好的参考品ct-ng-uu-mh串联工程菌(四重串联参考品)与四种对应的单靶病原体参考品(ct-工程菌、ng-工程菌、uu-工程菌与mh-工程菌)用pbs进行梯度稀释，分别稀释至106、105、104、5000、1000cfu/ml，采用天根细菌基因组dna提取试剂盒(货号dp302)对上述稀释后的样本进行dna提取，设计合成扩增对应靶病原体保守序列的特异性引物，利用qpcr方法对四重串联参考品与四种对应的单靶病原体参考品所提取的核酸的扩增ct值进行比较。同一浓度下两种菌的数据分析用spss软件(version11.5)进行成对t检验，p0.05被认定显著性差异。结果如图3所示，其中图3a为四重串联参考品与ng-工程菌的qpcr结果图，图3b为四重串联参考品与ct-工程菌的qpcr比对结果图，图3c为四重串联参考品与uu-工程菌的qpcr比对结果图和图3d为四重串联参考品与mh-工程菌的qpcr比对结果图。数值代表平均值
±
标准差，ns表明p》0.05没有显著性差异从图3可知，本实施例构建的检测多种病原体的串联重组工程菌参考品可以同时检测多重病原体，且串联重组工程菌参考品以及对应的单靶病原体参考品间进行ct值比较均无显著差异(p》0.05)，证明了采用串联工程菌参考品检测不同的病原体间无交互影响，本技术制备的参考品准确可行。
52.应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本技术，并不构成对本技术的任何限制。通过参照典型实施例对本技术进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本技术权利要求的范围内对本技术作出修改，以及在不背离本技术的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本技术涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本技术限于其中公开的特定例，相反，本技术可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

技术特征：

1.一种用于病原体分子诊断的参考品，其特征在于，所述参考品为重组工程菌，且所述重组工程菌的染体上整合有外源的靶病原体基因。2.根据权利要求1所述的参考品，其特征在于，所述外源的靶病原体基因随着所述重组工程菌的染体稳定遗传。3.根据权利要求1或2所述的参考品，其特征在于，所述外源的靶病原体基因为单一靶病原体基因或多个不同的靶病原体基因。4.根据权利要求3所述的参考品，其特征在于，当所述外源的靶病原体基因为多个不同的靶病原体基因时，所述多个不同的靶病原体基因之间串联后并整合到同一重组工程菌染体上，或者所述多个不同的靶病原体基因分别整合到不同的重组工程菌染体上。5.根据权利要求1或2所述的参考品，其特征在于，所述病原体选自细菌、支原体和衣原体中的一种或多种。6.一种如权利要求1-5中任意一项所述的参考品的制备方法，其包括如下步骤：s1，制备包含所述外源的靶病原体基因的打靶片段；s2，将所述打靶片段以同源重组形式整合到目标菌株的染体上，获得所述重组工程菌。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：s3，利用金标准确定的靶病原体临床样本或培养物的菌株与所述重组工程菌进行数量对标，进而对所述参考品进行标定。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述对标为采用qpcr方法检测一定数量所述重组工程菌和作为金标准确定的一定数量的靶病原体临床样本或培养物的菌株中靶病原体基因含量的一致性。9.一种如权利要求1-5中任意一项所述的参考品或者权利要求6-8中任意一项所述方法制备的参考品用于检测病原体的分子诊断产品中的应用。

技术总结

本申请涉及用于病原体分子诊断的参考品及其制备方法和应用。所述用于病原体分子诊断的参考品为重组工程菌，且所述重组工程菌的染体上整合有外源的靶病原体基因；所述外源的靶病原体基因随着所述重组工程菌的染体稳定遗传。本申请的参考品可以充分模拟细菌、支原体、衣原体等病原体，不仅可以模拟单个靶病原体，也可以同时模拟多个靶病原体，且所述参考品的制备方法操作简单、制备周期短、生成量大、生产成本低、来源和性能足够稳定，制备出的参考品基本接近于相应的临床样本或培养物，而且可以监测样本从处理到检测的全过程，同时具有较高的生物安全性，可较好地应用于检测病原体的分子诊断产品中。体的分子诊断产品中。体的分子诊断产品中。