L-草铵膦中间体的制备方法

阅读：评论：0

l-草铵膦中间体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及l-草铵膦中间体的制备方法，即l-草铵膦关键中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪和(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪的制备方法，以及利用该两种中间体制备l-草铵膦，属于有机合成化学和农药化学领域。

背景技术：

2.l-草铵膦(l-glufosinate-ammonium，butanoic acid,2-amino-4-(hydroxy methyl phosphinyl)-,ammonium salt(1:1),(2s)-)，又名精草铵膦、精草铵膦铵盐、l-草丁膦，化学名称为(s)-4-(羟基(甲基)膦酰基)-l-高丙氨酸单铵盐，cas:73777-50-1，分子式:c5h
12
no4p
·
h3n，熔点：209-210℃，比旋光度：[α]
d25
＝+13.4(c＝1in water)，酸度系数：pka＝2.22
±
0.10(predicted)。l-草铵膦由德国赫斯特(hoechst)公司(现拜耳公司)开发的一种高效、广谱、低毒的非选择性除草剂，为谷氨酰胺合成抑制剂。研究表明，其除草活性仅限于l-异构体，尽管目前市场流行的商品是dl-混合物，但是其中的d-体不具有生物除草活性，故l-草铵膦的生物活性为同等浓度的dl-消旋体的2倍。
[0003]
随着百草枯的在全球各地禁用和限制，以及大量抗草甘膦杂草的出现，l-草铵膦的市场需求将越来越大。草铵膦已成为世界大吨位除草剂之一，是仅次于草甘膦的第二大转基因作物耐受除草剂，且随着抗草甘膦杂草的陆续扩散，草铵膦的市场需求更为明显。另一方面，草铵膦是唯一一种得到认可的转基因水稻耐受除草剂，一旦耐草铵膦转基因作物在全球普遍种植和应用，草铵膦将有更广阔的市场。
[0004]
l-草铵膦其氨基酸部分为l-氨基酸或s-氨基酸，目前报道的合成方法主要有生物酶法以及立体化学合成法等。如：
[0005]
1.酶水解法制备l-草铵膦
[0006]
l-草胺膦是在双丙氨膦基础上发现的新的除草剂。双丙氨膦是一种天然三肽化合物，经蛋白酶水解得到l-草铵膦和l-丙氨酸，发挥除草作用。
[0007][0008]
natchev(bulletin of the chemical society of japan,1988,61:3699-3704)等报道了以l-3-乙酰氨基-2-吡咯烷酮为原料，经过michaelis becker反应得到l-3-乙酰氨基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酰胺，水解脱去乙酸基，在phosphodiesterase i、acylase i、glutaminase作用后，得到l-草铵膦，收率75.7％。
[0009]
[0010]
2.转氨酶法制备l-草铵膦
[0011]
转氨酶是一种催化氨基从氨基酸到酮酸转化的一类酶。转氨酶法大都以2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物，以不同的光学活性氨基酸、或无机铵盐做为氨基的供体，实现l-草铵膦的制备。fang jm(journal of the chemical society,perkin transactionsⅰ,1995:967-978)等报道了以2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物，利用谷氨酸脱氢酶在磷酸铵缓冲液中制备l-草铵膦，收率25％，e.e％值为89.2％。schulz(applied and environmental microbiology,1990,56:1-6)等从e.coli k-12中分离得到转氨酶，以2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物，l-谷氨酸做为氨基酸供体制备l-草铵膦，e.e％值超过99.9％。杨立荣(cn 106916857a)、胡磊(cn 107630052a)等以相类似的方法，以其他酶制备了l-草铵膦。
[0012][0013]
3.酶拆分法制备l-草铵膦
[0014]
酶拆分法则是以d l-草铵膦衍生物为底物，利用α-胰蛋白酶、脱乙酰基酶、酰胺酶等酶选择性水解单一构型实现草铵膦的拆分。
[0015]
natchev(journal of the chemical society,perkin transactionsⅰ.1989,1:125-131)等用α-胰蛋白酶拆分双丙氨膦双乙酯制备l-草铵膦。首先将外消旋草铵膦衍生为双丙氨膦双乙酯，然后经mesinterico肽酶水解碳端酯、α-胰凝乳蛋白酶选择性水解水解l-双丙氨膦乙酯肽键得到l-草铵膦乙酯。最后，利用磷酸二酯酶i水解膦端酯基得到l-草铵膦。
[0016][0017]
cn104558033a公开了以嗜烟酸节杆菌wyg001(cctcc no：m2014054)酯水解酶立体选择性水解dl-草铵膦-n-羧酸酐得到l-草铵膦-n酸酐，再经过稀盐酸水解得到l-草铵膦。
[0018][0019]
4.手性辅基法制备l-草铵膦
[0020]
手性辅基法是在利用手性基团与非手性原料结合，利用其自身空间位阻，在下一步反应中完成手性中间的构建。
[0021]
zeiss(tetrahedron letters,1987,28(12):1255-1258)利用d-缬氨酸甲酯与甘氨酸成环得到双内酰胺亚胺醚，经正丁基锂脱氢，然后与β-氯乙基甲基次膦酸酯烷基化构建手性中心，进一步水解得到l-草铵膦，产率51％，e.e值79％，反应式(1)。minowa(bull chem sol jpn,1987,60(5):1761-1766)利用(s)-2-羟基-3-蒎酮与甘氨酸形成席夫碱，接着与甲基乙烯基膦甲酯发生michael加成完成手性中心构建，反应式(2)。
[0022][0023]
5.手性源法制备l-草铵膦
[0024]
手性源法制备草铵膦是利用天然l-氨基酸为原料，经过膦基化制备l-草铵膦。zeiss(pesticide science,1994,41(3):269-277；tetrahedron,1992,48(38):8263-8270)利用氨基酸部分保护的l-谷氨酸为原料，通过热消除制备l-乙烯基甘氨酸衍生物，然后与甲基亚膦酸单丁酯发生自由基加成反应，水解转化得到l-草铵膦，光学纯度为99.4％e.e。
[0025][0026]
xue song xu(chinese chemical letters,2006,17(2):177-179)报道了以l-蛋氨酸为手性原首先制备制备l-高丝氨酸，l-高丝氨酸经过闭环、再开环后得到(s)-2-甲氧羰基胺基-4-氯丁酸甲酯，与甲基亚膦酸二乙酯发生arbuzov反应，水解得到l-草铵膦，总收率42.3％，e.e值93.5％。
[0027][0028]
其外，cn 108516991还公开了甲基亚膦酸二乙酯与(3s,6s)-3,6-双(2-卤乙基)-2,5-二酮哌嗪经过高温arbuzov重排得到重要中间体，再水解得到l-草铵膦，收率75-93％，％e.e值没有报道。
[0029][0030]
6.不对称合成法制备l-草铵膦
[0031]
不对称合成法合成l-草铵膦主要有不对称催化加氢、不对称strecker反应、不对称michael加成。zeiss(j org chem,1991,56:1783-1788)等利用2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸与乙酰胺反应制备(z)-2-乙酰氨基-4-(羟基甲基磷酰基)丁-2-烯酸，在手性磷配体铑催化剂不对称催化加氢反应，水解得l-草铵膦。e.e值90％以上。
[0032][0033]
wo2008035687a1将甲基丙醛基膦酸甲酯的醛基衍生得到芳香亚胺类化合物，使用jacobsen催化剂催化三甲基硅氰对亚胺的不对称strecker反应，然后经水解得到l-草铵膦，e.e值高达94％。
[0034][0035]
cn201510450698公开了利用辛可尼定季胺盐衍生物催化制备精草胺膦。将甘氨酸甲酯与二苯甲酮反应生成席夫碱，然后与乙烯膦发生不对称michael加成，水解得到l-草铵膦，e.e值最高81％。
[0036][0037]
7.外消旋体拆分法法制备l-草铵膦
[0038]
us5767309在1998年公开了利用奎宁与草铵膦成盐后结晶得到高纯度的l-草铵膦奎宁盐，再用碱游离得到l-草铵膦，e.e值高达99％。
[0039][0040]
综上所述，外消旋的拆分法制备l-草铵膦，无论是生物酶法还是化学拆分都能得到高光学纯度的l-草铵膦，但d-型草铵膦不能很好的利用造成浪费。转氨酶法以及不对称氢化方法都需要2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸作为原料，但其制备步骤繁琐，收率较低。手性辅基诱导法、手性催化剂催化法都是在混悬草铵膦合成路线的基础上，利用其中间体完成手性中心构建，除手性催化剂价格昂贵、手性辅基消旋等问题，关键中间体甲基丙醛基膦酸甲酯、乙烯膦等制备也是工业化生产的难题。
[0041]
手性源立体化学合成l-草铵膦方法是最有前途的方法。但也存在合成比较繁琐，成本较高，特别是仍然需要甲基亚膦酸二乙酯易燃易爆原料，特别arbuzov重排反应必须要求160℃以上高温加热，这样存在较大安全隐患，能耗较高，设备要求苛刻，实现工业化生产更是不易。
[0042]
以上诸多缺点和问题制约着l-草铵膦制备产业的发展。所以，寻求一条原料易得、合成简便、价格合理、条件简单易行、安全系数较高、三废较少等合理化工业途径迫在眉睫。

技术实现要素：

[0043]
发明目的：本发明的第一目的是提供简单易行的制备l-草铵膦关键中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪或(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧
基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪的方法，本发明的第二目的是利用该中间体制备l-草铵膦的可行方法。
[0044]
技术方案：本发明所述l-草铵膦中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0045]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与金属试剂m反应生成(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂或钯试剂，或生成的锌试剂与氯化锂复合形成turbo格氏试剂；
[0046]
(2)甲基(烷氧基)膦酰氯与步骤(1)生成的锌试剂或钯试剂或turbo格氏试剂反应得到中间体(i)即(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪，反应方程式如(1)所示：
[0047][0048]
其中，r1为c1～c5的直链或支链烷基、苯基、苄基，x为卤素元素氯、溴或碘，或甲磺酰氧基(mso-)、苯磺酰氧基(phso
3-)、对甲苯磺酰氧基(tso-)；m为金属锌或钯试剂或锌与钯试剂的组合。
[0049]
进一步地，所述甲基(烷氧基)膦酰氯由二甲氧基氯化磷代替，得到中间体(ii)即(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪，反应方程式如式(2)所示：
[0050][0051]
进一步地，二甲氧基氯化磷与(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂或钯试剂作用后，再经过arbuzov重排反应得到中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(ii)，其中，arbuzov重排反应的温度为25℃～220℃，arbuzov重排反应的时间为0.5～36h。
[0052]
进一步地，所述反应方程式(1)或(2)中，制备中间体(i)或中间体(ii)的反应的温度为-78℃～220℃，反应的时间为0.5～72h。
[0053]
进一步地，所述钯试剂为(3s,6s)-3,6-双(2-取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与氯化钯、四三苯膦钯或二氯二三苯膦钯反应得到的化合物。
[0054]
进一步地，所述反应方程式中(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与甲基(烷氧基)膦酰氯或二甲氧基氯化磷的摩尔比为1∶1～6。
[0055]
进一步地，所述(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂与氯化锂复合形成konchel型试剂，(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂与无水氯化锂的摩尔比为1∶0.01～10。
[0056]
进一步地，所述式(1)或式(2)中，反应溶剂为二烷烃醚、环烷烃醚、乙二醇二醚、烷烃类、芳香烃类、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、丙酮、石油醚、硅醚、汽油溶剂中的一种或多种组合。
[0057]
进一步地，所述二烷烃醚为乙醚、二异丙醚、二正丁醚、甲乙醚或甲基异丙基醚，所述环烷烃醚为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，所述乙二醇二醚为乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，所述烷烃类为正戊烷、正己烷、环戊烷、环己烷或十氢萘，所述芳香烃类为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯或二乙基苯。
[0058]
本发明所述制备方法得到中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(i)和(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(ii)在制备除草剂l-草铵膦中的应用。
[0059]
进一步地，利用本发明所述的l-草铵膦中间体经裂解和氨化反应得到l-草铵膦。
[0060]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：
[0061]
(1)本发明提供一个简单易行的制备l-草铵膦关键中间体(i)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪或中间体(ii)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪的方法。
[0062]
(2)以中间体(i)或中间体(ii)经过酸性介质的裂解和氨化等反应，得到l-草铵膦。该制备方法具有工艺路线简单、合成成本优越、操作安全可靠、环保优势明显等诸多优点，该制备方法的反应化学收率达到82％以上、光学纯度可到达98％e.e以上，经过放大验证，是制备l-草铵膦简易、安全、可行的方法。
具体实施方式
[0063]
下面通过具体实施实例对本发明作进一步详细介绍。
[0064]
实施例1
[0065]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪四氢呋喃溶液制备
[0066]
氮气保护下，向2l四颈瓶中加入525.6g活性锌粉、280ml四氢呋喃。氮气保护条件下，升温到65℃，加入2ml二溴乙烷引发，引发后在回流状态下滴加1200ml含826g(3s,6s)-3,6-双(2-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪的四氢呋喃溶液，保温65℃继续反应12h，得到(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪四氢呋喃溶液。
[0067]
(2)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪制备
[0068]
氮气保护下，向3l四颈瓶中加入410g甲基(甲氧基)膦酰氯和420ml四氢呋喃，降温到-25℃，滴加上述实验(1)制得的(3s,6s)-3,6-双(2-(氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪四氢呋喃溶液，滴加完毕缓慢升温至25℃，保温反应10h。首先真空蒸馏四氢呋喃回收，再加入50ml乙酸乙酯打浆，滴加饱和氯化铵溶液(33g/100ml)萃灭反应，抽滤，粗品固体重结晶得到1028.6g(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪，hplc分析纯度为96％，反应收率91％。
[0069]
实施例2
[0070]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪四氢呋喃溶液制备
[0071]
实验过程同实施例1中步骤(1)。
[0072]
(2)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪制备
[0073]
氮气保护下，向3l四颈瓶中加入上述实验(1)制得的(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪四氢呋喃溶液、119g四三苯膦钯、45g碘化钾和63.7g四丁基碘化铵、300ml四氢呋喃。搅拌下加入408g甲基(甲氧基)膦酰氯和380ml四氢呋喃，完毕缓慢升温至
60℃，保温反应8h。首先真空蒸馏四氢呋喃回收，再加入50ml二氯乙烷打浆，滴加稀盐酸溶液(3mol/l)100ml萃灭反应，过滤，异丙醇重结晶，得到1005.8g(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪，hplc分析纯度为95％，反应收率为89％。
[0074]
实施例3
[0075]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪的金属试剂甲苯溶液制备
[0076]
氮气保护下，向2l四颈瓶中加入525.6g活性锌粉、15g碘化钾、330g氯化锂和220ml甲苯。氮气保护条件下，升温到145℃，共沸脱水2h。降温至55℃，加入2ml二溴乙烷、0.2ml三甲基氯硅烷引发，引发后加入826g(3s,6s)-3,6-双(2-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪，再补充1200ml甲苯，保温100℃继续反应8h，得到(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪的金属试剂甲苯溶液。
[0077]
(2)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪制备
[0078]
氮气保护下，向3l四颈瓶中加入410g甲基(甲氧基)膦酰氯和400ml甲苯，降温到-10℃，滴加上述实验(1)制得的(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪的金属试剂甲苯溶液，滴加完毕缓慢升温至25℃，保温反应8h。首先真空蒸馏甲苯回收，通入计量的氯化氢，过滤，重结晶，得到971.5g(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪固体，hplc分析纯度为96％，反应收率为86％。
[0079]
实施例4
[0080]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪dmf溶液制备
[0081]
氮气保护下，向2l四颈瓶中加入525.6g活性锌粉、340g无水氯化锂、110g四三苯膦钯、42.3g碘化钾和220mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)。氮气保护条件下，升温到65℃，加入2ml二溴乙烷、0.2ml三甲基氯硅烷引发，引发后冷却，加入1625.6g(3s,6s)-3,6-双(2-对甲苯磺酰氧乙基)-2,5-二酮哌嗪、1600mln,n-二甲基甲酰胺，保温120℃继续反应8h，得到(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪dmf溶液。
[0082]
(2)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(乙氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪制备
[0083]
氮气保护下，向3l四颈瓶中加入440g甲基(乙氧基)膦酰氯和380ml dmf，降温到-15℃，滴加上述实验(1)制得的(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪dmf溶液，滴加完毕缓慢升温至25℃，保温反应8h。首先真空蒸馏dmf回收，滴加3mol/l的稀盐酸溶液100ml萃灭反应，过滤，重结晶，得到982.6kg(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(乙氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪固体，hplc分析纯度为95％，反应收率为88％。
[0084]
实施例5
[0085]
(1)(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪dmf溶液制备
[0086]
氮气保护下，向2l四颈瓶中加入525.6g活性锌粉、110g四三苯膦钯、42.3g碘化钾、260mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)。氮气保护条件下，升温到65℃，加入少量0.8g碘和2ml二溴乙烷引发，引发后稍冷却，滴加1600ml含1625.6g(3s,6s)-3,6-双(2-对甲苯磺酰氧乙基)-2,5-二酮哌嗪的dmf溶液，保温120℃继续反应8h，得到(3s,6s)-3,6-双(2-氯化锌乙基)-2,5-二酮哌嗪dmf溶液。
[0087]
(2)(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪制备
[0088]
氮气保护下，向3l四颈瓶中加入410g二甲氧基磷酰氯和400mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)，降温到-35℃，滴加上述实验(1)制得的(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二
酮哌嗪dmf溶液，滴加完毕缓慢升温至25℃，保温反应8h。冷却至-10℃，通入10.9g氯化氢萃灭反应，过滤除去盐，母液加热至160℃，反应4h。冷却，得到982.6g(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪固体，hplc分析纯度95％，反应收率为86％。
[0089]
实施例6l-草铵膦制备
[0090]
氮气保护下，向2l四颈瓶中加入986g(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰基乙基)-2,5-二酮哌嗪固体，1280ml30％的盐酸，加热至100℃，保温反应8h。首先真空蒸馏除去稀盐酸回收，加入1600ml甲醇，通入氨气至碱性，加热用三倍甲醇趁热提取固体三次，合并加入活性炭回流脱，真空脱去部分甲醇，补加水18ml，静置析晶，离心干燥，得到982.6gl-草铵膦白固体，hplc分析纯度96％，反应化学收率为88％，光学纯度为98％e.e。

技术特征：

1.l-草铵膦关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)(3s,6s)-3,6-双(2-取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与金属试剂m反应生成(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂或钯试剂，或生成的锌试剂与氯化锂复合形成turbo格氏试剂；(2)甲基(烷氧基)膦酰氯与步骤(1)生成的锌试剂或钯试剂或turbo格氏试剂反应得到中间体(i)即(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪，反应方程式如(1)所示：其中r1为c1～c5的直链或支链烷基、苯基、苄基，x为卤素元素氯、溴或碘，或甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；m为金属锌或钯试剂或锌与钯试剂的组合。2.根据权利要求1所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述甲基(烷氧基)膦酰氯由二甲氧基氯化磷代替，得到中间体(ii)即(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪，反应方程式如式(2)所示：3.根据权利要求2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，二甲氧基氯化磷与(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂或钯试剂作用后，再经过arbuzov重排反应得到中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(ii)，其中，arbuzov重排反应的温度为25℃～220℃，arbuzov重排反应的时间为0.5～36h。4.根据权利要求1或2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述反应方程式(1)或(2)中，制备中间体(i)或中间体(ii)的反应的温度为-78℃～220℃，反应的时间为0.5～72h。5.根据权利要求1或2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述钯试剂为(3s,6s)-3,6-双(2-取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与氯化钯、四三苯膦钯或二氯二三苯膦钯反应得到的化合物。6.根据权利要求1或2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述反应方程式中(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与甲基(烷氧基)膦酰氯或二甲氧基氯化磷的摩尔比为1∶1～6。7.根据权利要求1或2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂与氯化锂复合形成konchel型试剂，(3s,6s)-3,6-双(2-金属取代乙基)-2,5-二酮哌嗪的锌试剂与无水氯化锂的摩尔比为1∶0.01～10。8.根据权利要求1或2所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述式(1)或式
(2)中，反应溶剂为二烷烃醚、环烷烃醚、乙二醇二醚、烷烃类、芳香烃类、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、丙酮、石油醚、硅醚、汽油溶剂中的一种或多种组合。9.根据权利要求8所述的l-草铵膦中间体的制备方法，其特征在于，所述二烷烃醚为乙醚、二异丙醚、二正丁醚、甲乙醚或甲基异丙基醚，所述环烷烃醚为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，所述乙二醇二醚为乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，所述烷烃类为正戊烷、正己烷、环戊烷、环己烷或十氢萘，所述芳香烃类为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯或二乙基苯。10.权利要求1-9任一项所述制备方法得到中间体(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(i)和(3s,6s)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(ii)在制备除草剂l-草铵膦中的应用。

技术总结

本发明公开了L-草铵膦关键中间体的制备方法，以(3S,6S)-3,6-双(2-取代乙基)-2,5-二酮哌嗪与锌、钯等金属试剂或添加氯化锂助剂制备Turbo试剂反应，然后再与甲基(烷氧基)膦酰氯或二甲氧基氯化磷反应得到中间体(3S,6S)-3,6-双(2-甲基(烷氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(I)或(3S,6S)-3,6-双(2-甲基(甲氧基)膦酰乙基)-2,5-二酮哌嗪(II)，再经过酸性介质的酸解和氨化得到L-草铵膦。该方法具有工艺路线简单、合成成本优越、操作安全可靠、环保等诸多优点，化学收率达到82％、光学纯度98％e.e以上，是L-草铵膦可行的制备方法。草铵膦可行的制备方法。