新见2020方仪教授：聚焦晚期三阴性乳腺癌的新突破 作者：中国医学科学院肿瘤医院 方仪教授
由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第三期文献解读由中国医学科学院肿瘤医院的方仪教授带来晚期三阴性乳腺癌的新突破。
方仪 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、硕士生导师
国家公共卫生重大专项“中国城市癌症早诊早治项目”乳腺癌组负责人
中国抗癌协会青年理事
中国医促会乳腺疾病分会常委兼副秘书长
中国医促会乳腺疾病分会青委候任主委
北京医学会乳腺疾病分会青年委员
中国医师学会乳腺外科医师分会青年委员
中国医师协会肿瘤分会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常委
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北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委
北京中西医结合学会委员
平面音响方仪教授文献解读 来自肿瘤资讯 00:00 03:46
三阴性乳腺癌是一种乳腺癌中侵袭性最强，预后最差的乳腺癌亚型，占到了全部乳腺癌的15%～20%，一旦发生了复发转移，其中位生存期不足1年；三阴性乳在年轻女性中比在年
老女性中更高发，在黑种人中比在其他人种和族中更高发，并且三阴性乳腺癌常伴有内脏转移是三阴乳腺癌效果较差的原因之一，另外一个原因很大程度上是由于缺乏有效的靶向药物。值得注意的是，晚期三阴性乳腺癌的更是当下乳腺癌的困境，在过去的近20年来晚期三阴乳腺癌患者的效果没有任何改善。近些年来针对晚期三阴性乳腺癌有一些研究探索包括聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂、周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂等方案，但很大程度上仍然处于探索阶段。近期，基于抗体-药物偶联物sacituzumab govitecan-hziy（赛妥珠单抗）针对晚期三阴乳腺癌的靶向方面取得了可喜进展。由于令人信服的疗效证据，该药验证性Ⅲ期ASCENT研究提前终止，并且4月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准sacituzumab govitecan用于既往已接受至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌（TNBC），这是首款获得FDA批准转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 文献：IMMU-132-01一项1/2期、单组、多中心试验
Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (2019-NEJM)
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研究背景
虽然靶向疗法已经给其他亚型的乳腺癌患者带来了益处，但序贯单药化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌患者的标准手段。在既往接受过的转移性三阴性乳腺癌患者中，标准化疗的缓解率低，无进展生存期短，效果不佳。sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132；Immunomedics）是一种抗体-药物偶联物，通过将人源化单克隆抗体与SN-38（伊立替康的活性代谢产物，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）相结合，人源化单克隆抗体靶向作用于人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），由于可裂解的连接物，SN-38被释放到肿瘤细胞内和肿瘤微环境中，从而能够向偶联物未结合的旁邻细胞内输送浓度的药物。Sacituzumab（赛妥珠单抗）结合的肿瘤细胞通过细胞内摄取SN-38被杀死，邻近肿瘤细胞通过细胞外释放SN-38被杀死。基于此，研究者发起了IMMU-132-01研究，69例转移性三阴性乳腺癌患者使用sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132）抗体药物偶联物的初步结果显示：有30%的患者获得疾病缓解，包括19例部分缓解和2例完全缓解，缓解中位持续时间为8.9个月（95% CI，6.1个月 ~ 11.3个月），临床获益率为43%，中位总生存时间（OS）为16.6个月（95% CI，11.1个月 ~ 20.6个月），为了进一步研究该疗法在限定乳腺癌人中的疗效，此次报告的研究结果是对试验纳入标准进行修正后，纳入患者因转移性三阴性乳腺癌 接受过至少2线的，再接受sacituzumab govitecan-hziy，以观察其疗效及安全性。
研究方法
各种卧式注塑机射咀这是一项1/2期、单组、多中心试验。研究纳入了108例转移性三阴性乳腺癌患者（中位年龄，55岁），入组标准为ER阴性、PR阴性、HER2阴性，ECOG PS评分0或1，有转移性疾病，肝肾功能、骨髓造血功能达标，预期生存时间大于6个月。在初次部分或完全缓解后至少4周进行了确证性CT和MRI检查。在确证性影像学检查之后，每8周进行1次后续影像学检查。患者既往接受过大量[既往接受过的抗癌方案种数的中位数为3种（范围，2～10种）]。其中106例患者（98%）接受过紫杉烷类药物，93例患者（86%）接受过蒽环类药物。在21日周期的第1日和第8日，静脉输入sacituzumab govitecan-hziy，直至出现疾病进展或不可接受的不良事件。如果出现与有关的重度不良事件，则允许在第一次出现时将剂量降低25%，第二次出现时将剂量降低50%，第三次出现时应终止。允许根据研究者的意见给予造血生长因子或输血；然而，在首剂（第1周期，第1日）给药之前不允许给予预防性。疗效数据集中所有转移性三阴性乳腺癌患者接受了起始剂量1
0 mg/kg的。疗效评估：在基线时CT和MRI分期，开始后每8周进行1次分期，直至出现需要终止的疾病进展。主要终点为客观缓解率，其他疗效终点包括至缓解的时间、缓解患者的缓解持续时间、临床获益率（定义为完全或部分缓解或疾病稳定至少6个月）以及无进展生存期和总生存期。安全性评估包括对不良事件和严重不良事件、实验室安全性评估、生命体征、体格检查和12导联心电图（ECG）的评估。在基线时、完成每个偶数周期第1日的输入后、结束时以及试验结束时进行了12导联ECG检查。
研究结果
入组患者和基线特征
在2013年6月至2017年2月，本试验共纳入了108例转移性三阴性乳腺癌患者（中位年龄，55岁）。患者既往接受过大量[既往接受过的抗癌方案种数的中位数为3种（范围，2～10种）]。其中106例患者（98%）接受过紫杉烷类药物，93例患者（86%）接受过蒽环类药物。患者基线人口统计学特征见表1。数据截止时（2017年12月1日），108例转移性三阴性乳腺癌患者的中位随访持续时间为9.7个月（范围，0.3 ～ 36.5个月）。其中8例患者继续接受。共有100例患者（92.6%）已终止，其中86例患者（80%）因
疾病进展终止。
表1. 入组患者的基线特征
疗效积分声级计
主要研究终点：缓解率为33.3%[108例患者中的36例，包括完全缓解的3例患者(2.8%)]。临床获益率（包括疾病稳定至少6个月）为45.4%（108例患者中的49例）。swimmer plot显示出现客观缓解的36例患者中，每1例的缓解开始时间和持续时间。这些患者至缓解的中位时间为2.0个月（范围，1.6～13.5个月），中位缓解持续时间为7.7个月（95%置信区间[CI]，4.9～10.8）。通过盲法独立审核确定的缓解率[34.3% (95% CI，25.4～44.0）]和中位缓解持续时间[9.1个月(95% CI，4.6～11.3）]。患者在6个月时的估计缓解概率为59.7%，在12个月时的估计缓解概率为27.0%。在数据截止日期，6例患者长期缓解，缓解持续时间超过12个月（范围，12.7～30.4）。
图1A.病灶直径总和（非淋巴结病变的最长直径和淋巴结病变的短轴）相对于基线的最佳变化百分比的瀑布图
图1B. 从开始至疾病进展期间的客观缓解展示
图1C.108例患者的无进展生存期的Kaplan-Meier分析
表2. 评估疗效的总结表格
地沟油提炼亚组分析结果
该研究进一步在各种患者亚组中评估了sacituzumab govitecan-hziy后患者的缓解情况，结果发现缓解率并未因下列因素而出现有意义的差异：患者年龄、转移性疾病发病时间、既往接受过的种数或是否有内脏转移。在既往接受过检查点抑制剂的患者中，缓解率为44%（8/18）；然而，考虑到接受过检查点抑制剂及各亚组的患者数量少（这导致置信区间较宽），因此应该谨慎解读这些结果和报告的各亚组结果。
数据截止时，94例患者（87.0%）疾病进展，77例患者（71.3%）死亡。中位无进展生存期为5.5个月（95% CI，4.1 ～ 6.3）；6个月和12个月时的估计无进展生存概率分别为41.9%和15.1%。中位总生存期为13.0个月（95% CI，11.2～13.7）；6个月和12个月时的估计生存概率分别为78.5%和51.3%。
疗效与临床病程侵袭性的关系
为了分析疗效与临床病程侵袭性的关系，以及解决对该试验人相对惰性的肿瘤生物学特征方面的顾虑，该研究还在获得数据的108例转移性三阴性乳腺癌患者中比较了sacituzumab 的持续时间和既往抗癌的持续时间。sacituzumab的中位持续时间（5.1个月）约为既往（2.5个月）的两倍；这些数据表明该抗体-药物偶联物的临床活性以及无交叉耐药性。
图2. 108例转移性三阴性乳腺癌患者的sacituzumab govitecan-hziy持续时间与前一种的持续时间
安全性分析
108例转移性三阴性乳腺癌患者平均接受了18.7次sacituzumab govitecan-hziy（范围，1～102次），或者9.6个周期（范围，1～51个周期），中位暴露持续时间为5.1个月（范围，0.03～36.1个月）。共有99例患者（92%）接受了输入前用药（对乙酰氨基酚、抗组胺药、H2受体拮抗剂、糖皮质激素、止吐药、抗焦虑药和阿托品）。如下表3所示，最常
见的不良事件包括恶心、腹泻、疲劳、中性粒细胞减少和贫血，最常见的3级或更高级别的不良事件（发生率＞5%）包括中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少。腹泻（主要为1级）是常见不良事件（在全部患者中的发生率为62%）；CTCAE 2级腹泻的发生率为14%，至少3级的腹泻发生率为8%。无关于3级或更高级别周围神经病的报告。在期间，4例患者（4%）出现了导致死亡的不良事件（详细信息见补充附录的“结果”部分）。35例患者（32%）报告了严重不良事件；最常见（发生率＞2%）的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少（7%的患者）、呕吐（6%）、恶心（4%）、腹泻（3%）和呼吸困难（3%）。
表3. 接受sacituzumab govitecan-hziy患者的不良事件汇总
研究结论
在既往接受过大量的转移性三阴性乳腺癌患者中，sacituzumab与持久的客观缓解相关。骨髓毒性作用是主要的不良反应。
