脑动静脉畸形的发病机制及其诊断与方法新进展
孔祥溢;杨义;李永宁;马文斌;幸兵;任祖渊;苏长保;王任直
【摘 要】脑动静脉畸形(cerebral arteriovenous malformation,CAVM)是胎儿期脑血管形成异常的先天性疾患,由一团动脉、静脉及动脉化的静脉(动静脉瘘)样血管组成,动脉直接与静脉交通,其间无毛细血管,是一团具有异常血流动力学指标的极为复杂的血管网络.虽然CAVM并不多见,但由于其发病突然,极易破裂出血,故致残率和病死率很高.深入理解其发病的发病机制、血流动力学和影像学特征,早期、准确地诊断,及时选择恰当的方式是减少其危害性的关键. 某科学的变速齿轮【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】2016(045)010
【总页数】故障检测晶塔5页(P171-174,185)
【关键词】固定篮球架脑动静脉畸形;发病机制;流行病学;诊疗;进展
【作 者】孔祥溢;杨义;李永宁;马文斌;幸兵;任祖渊;苏长保;王任直
【作者单位】仿真海枣树100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科;100730北京,中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院神经外科
【正文语种】中 文
【中图分类】R651.1
CAVM是最常见的脑血管畸形，畸形血管巢是一团发育不正常的血管，动静脉之间没有毛细血管间隔，形成直接交通，主要危害是出血和盗血。直到18世纪中叶，Steinheil才首先报道了CAVM，直至1932年Olivererona首次用手术完全切除CAVM，其后又于1938年切除
小脑CAVM。目前，全世界很多神经外科中心都能完成这种手术，但在其发病机制、血流动力学等方面，仍有很多争议。CAVM因在上存在复杂性、多样性、高致死致残率等特点，一直是神经外科医师面对的难题。近年来，随着显微神经外科技术、结束技术、立体定向放射外科技术的飞速发展，CAVM的也取得了长足进步。本文就CAVM的病理生理学特点、诊疗方法的新进展等情况综述如下。
CAVM是由胎儿发育过程中血管形成异常而导致先天性血管异常病灶。在形态上，CAVM缺少毛细血管床，动脉、静脉直接交通，但其确切的发病机制至今仍不甚清楚。一般认为，血管的胚胎发生需要经历两个阶段：①血管母细胞分化为内皮细胞，进而形成原始血管丛；②该原始血管丛在一系列信号分子和细胞信号转导通路的调节下发生重构，最终形成成熟的动静脉。
目前已经有研究者根据临床或实验室研究结果提出了一些CAVM形成机制的假说，其中较为流行的观点认为，CAVM实质上是上述血管胚胎发生过程中的原始血管丛，由于细胞信号调节紊乱，未能重构为成熟的动静脉血管[1]。另有研究者基于在临床上一半以上的CAVM发生于脑远端动脉的事实，提出CAVM的发生是由局部毛细血管发育异常，以致动
脉和静脉仍然以胚胎早期直接沟通的形式遗留下来所致[2]。1987年，Yasargil提出病灶内动静脉间的联系可能是一种增殖性毛细血管异常。这一观点迥异于传统概念，意味着动静脉之间的分流管道可能不是静止的，而是动态的，而且病灶内存在毛细血管，只不过是异常的毛细血管而已。CAVM甚至可以理解为一种独特的颅内动脉-静脉瘤瘘。2015年, Mouchtouris等报道炎性反应是CAVM发生、发展的主要因素，认为血管内皮细胞促炎细胞因子的上调可诱导细胞黏附分子(CAM)的过表达，进而大量募集白细胞，释放基质金属蛋白酶(MAP)-9，损伤CAVM血管壁，最终引起破裂。炎性反应在CAVM血管构建中也起到重要作用。其机制可能是促炎因子对应基因的特定单核苷酸多态性(SNP)通过Notch细胞信号转导通路诱发炎性反应，上调血管生成因子，进而干扰血管内皮细胞增殖、迁移和凋亡的进程[3]。
CAVM内部的血流速度明显快于正常颅内血管，这种异常的血流动力学特点使得供血动脉和引流静脉呈进行性地扩张和扭曲，甚至进一步累及邻近的正常的颅内血管(二次病变)。由于缺乏正常的毛细血管网络，CAVM供血动脉(1支或多支)的血液可直接发生高速动静脉分流，持续的管腔内血压造成血管扩张、血管壁变薄、弹性下降、组织结构紊乱。高速血流还可以继发新的脑血管病变，如在Willis环、供血动脉、CAVM内部形成囊状动脉瘤[4]。
CAVM的引流静脉可以是1支或多支，位置浅表或深在，同样承受着快速的血流冲击和管腔内较高的血压，进而发生血管扩张和管壁变形等。高速的血流同样也会继发局部血管狭窄，尤其是在颅内静脉穿过硬脑膜汇入上矢状窦的水平。
event2由于CAVM发生率低，且不少患者无明显临床症状，故统计该病在人中的准确发生率不易，大规模的尸检调查仍然非常必要。只有少数基于医院的单中心尸检研究显示，CAVM的人发生率为0.4%～0.6%。大多数的发生率调查数据都是通过人筛查获得。Brown等[5]调查认为，有临床症状的CAVM的年发生率约1.84/10万。Morris等[6]则调查发现，在因其他原因行颅脑MRI扫描的人中，约有0.05%存在CAVM。CAVM虽是胎儿期脑血管形成异常的先天性疾患，但家族性CAVM却极少见。迄今为止，世界上仅有10余个家族系统的报告。半数以上的患者在20～39岁发病，在胎儿期或婴儿期发现的病例非常罕见。男女发病率约为1.6∶1。
CAVM的临床表现差别较大，包括神经功能障碍、颅内压增高症状、癫痫、头痛等。小的CAVM常无症状，甚至病灶相当大也可无症状。除非出血或引起癫痫才被发现，绝大多数是出血后才得以诊断，其次是寻癫痫原因发现的。有的由于长期顽固性头痛而发现。其
症状因CAVM的部位、直径、有无出血或缺血等而定。脑出血是CAVM最常见的症状，占52%～77%，半数以上患者在16～35岁发病，怀孕期间的出血危险增加[7]。癫痫、头痛在CAVM患者的发生率分别约为30%、14%。其他症状包括颅内血管吹风样杂音、精神症状、眼球突出、复视、心力衰竭等。
对于初诊未破裂的CAVM，其发生破裂出血的风险据报道为2%～4%，而在患者一生中，脑出血的发生率差异很大，为17%～90%[8]。CAVM破裂的高危因素可能包括继发动脉瘤、血流速度过高等，但这些表征的确切临床意义尚缺乏大规模循证医学证据的支持。
CAVM的诊断依靠DSA或核磁共振扫描[MRI及MR血管成像(MRA)][9]。CT扫描也有帮助。还应该结合患者的临床症状、体征及其他检查手段综合考虑。由于CAVM的常见临床表现并不具有特异性，故非增强的CT扫描往往是诊断CAVM的第1步。年轻患者发生自发性颅内出血(脑实质血肿、不明原因的脑室内出血或蛛网膜下腔出血)应考虑到CAVM的可能，需要进一步的影像学检查。CT显示斑点状或曲线状的钙化影或匐行高密度异常信号常提示引流静脉、CAVM实质或扩张的供血动脉。此时尽早明确诊断及动静脉血管的细节特点非常必要。MRI和MRA可以提供更为详尽、准确的脑实质改变的信息，对CAVM的供血动脉、
病灶(血管团)、引流静脉、出血、占位效应、病灶与功能区的关系均能做出判断。主要诊断依据是多峰的蜂窝状或葡萄状血管流空低信号影(快速血流)。
DSA是诊断、评估CAVM的金标准。虽然无创的MRA可以帮助理解CAVM的大致结构，但制定手术策略时，通常还需行DSA检查，以获取更为准确的时间、空间分辨率，进而明确病灶的直径，评估供血动脉和引流静脉的扩张或狭窄程度，观察有否血管瘤。此外，运用超选择性微细导管血管造影可以了解病灶独特的供血动脉分支情况和血管网络构造情况，为血管内栓塞提供准确的信息。目前的DSA还具有三维螺旋成像功能，为CAVM提供重要信息。对于发生于脑功能区的CAVM患者，血管栓塞、手术切除或放射外科前行血氧水平依赖性(blood-oxygen-level dependent, BOLD)功能MRI扫描有助于缩短手术时间，大大减少对脑功能区的损伤。针对CAVM或血管瘤的功能，MRI最大的不足是功能与结构的不匹配现象，即有时异常血管在MRI上得以显影，但其功能状况(尤其是脑组织的缺血、缺氧程度)无法仅通过MRI获得[10]。 由于目前缺乏关于CAVM自然病程的大规模病例临床报告，加之对CAVM发生破裂出血的危险因素仍了解有限，该病的目前仍然较复杂[9]。手术、药物对症并随访观察、
放射外科等干预措施的各自指征仍不明确。一般认为，鉴于CAVM破裂出血的后果极其严重，对于条件允许的病例，应该积极手术达到治愈。手术包括：①供血动脉结扎术；②CAVM切除术；③栓塞术；④立体定向夹闭供血动脉；⑤放射外科[9]。目前尚缺乏比较各种方法优劣的随机临床实验，因此具体病例具体分析、基于多学科合作的综合是必须的。
1.随访观察:对于未破裂、无出血、无症状的CAVM通常采用保守、药物控制、定期影像学复查。为了探究未破裂CAVM最有效的方法，Mohr和Stapf等进行了一项前瞻性多中心随机对照试验，即ARUBA。在该实验中，无症状的未破裂CAVM患者被随机分入两组。其中干预组接受开放手术、放射手术或血管内介入，共纳入114例；而另一组患者则仅接受药物，共纳入109例。该研究对所有患者进行密切随访，直至出现死亡或症状性脑卒中。在33.3个月时，该研究因干预组并发症发生率明显高于保守组(30.7% vs 10.1%)而被数据安全监督委员会(DSMB)提前终止。药物或保守的相对危险度为0.29，提示干预组的风险增高了70%[11]。保守方法一般包括抗癫痫、镇痛、控制血压和颅内压等。同时应每年或每两年复查颅脑MRI(MRA)、DSA，以动态监测患者CAVM体积、形态的变化。
熔铜炉
2.介入：随着微导管介入技术的不断成熟、栓塞材料的不断优化，血管内栓塞CAVM逐渐普及[12]。介入的目标是做到合适的小体积CAVM的彻底治愈，或者通过局部靶向栓塞特定血管为手术切除或立体定向放射外科创造条件。常用栓塞材料包括液态的氰基丙烯酸盐黏合剂(nBCA)、聚乙烯乙烯醇(Onyx)和铂金线圈。NBCA是一种永久性黏附化合物，遇血或电解液则聚合，目前应用最广泛。相对于传统的颗粒性栓塞剂，nBCA可经过微导管更为精确地放置，且能深入到AVM病灶内部。由于Onyx不易与微导管粘连，且弥散性和可控性较好，方便外科医师随时中止导管注射，根据控制性血管造影的结果调整栓塞量，因而具有其独特的优势[13]。但Onyx的溶剂DMSO具有神经和血管毒性，且在使用过程中，并发出血和意外闭塞正常脑供血动脉的比例也较高[14]。其原因之一可能是对CAVM的构筑学及新材料的认识不足。
与新型液态栓塞剂相兼容的微细导管的发展是CAVM介入领域的又一大进步。传统的标准导管内部套有导丝(over-the-wire)，因而口径受到限制，不利于栓塞剂的精确放置。而近年来新兴的流体驱动微导管则完全颠覆了传统导管的概念。这种导管充分利用血流本身的驱动力(flow-directed)，内径和硬度均可任意调节；必要时导管内部亦可放置导丝，启动传统的over-the-wire模式，而退出导丝则又恢复flow-directed模式，即可在两种模式之间任
意转换。目前该种导管的常用品牌有Marathon(加利福尼亚)和Magic(法国)。近年来，神经介入领域又发展出超选择性的远端进出导管(distal access catheter,DAC)，这种导管可以方便的到达大脑前、中、后动脉的第1段、第2段甚至更远的位置。对于多处远端脑血管病变的患者，DAC的应用避免了频繁跨过脑动脉近端，尤其适合脑血管系统迂曲，如颈内动脉与大脑中动脉交界处、基底动脉与大脑后动脉交界处拐角较锐的患者[15]。CAVM介入的指征包括病灶体积较小、单支供血动脉、供血动脉内径合适便于完全栓塞或虽有微小动脉扩张但便于控制。术前栓塞目的是减小CAVM的体积，阻断深部手术切除困难的供血动脉；或者通过栓塞外围血管减小病灶体积，进而满足放射总剂量的要求。栓塞的严重并发症发生率据报道约为6.5%。
