进入21世纪以后，创新的药物方法（从抗体、ADC、CAR-T和TCR-T、基因，到蛋白质降解剂……）爆炸性增长且层出不穷。那么下一种新的药物方法会是什么？晶粒度检测
分丝辊2022年8月16日，来自Dewpoint Therapeutics公司的Isaac A. Klein和Mark A. Murcko等人在顶尖药学综述Nature Reviews Drug Discovery发表长文，介绍了生物分子凝聚物的生物学、医学原理以及由此产生的一种新的方法——凝聚物修饰疗法（condensate-modifying therapeutics, c-mod）。
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Dewpoint被认为是第一家将对生物分子凝聚物的理解应用于药物发现的公司。在过去几年中，
Dewpoint投资了一个数字发现平台和先进的“湿实验室”方法来研究凝聚物的功能和靶向机制。（见本文章 AI+生物分子凝聚物｜Dewpoint获1.5亿美元C轮融资） 摘要
在过去的十年中，被称为生物分子凝聚物的无膜组件，通过在具有不同特性的亚细胞环境中分隔特定的蛋白质和核酸，在许多细胞功能中发挥关键作用。对正常和异常细胞状态下的凝聚物功能以及凝聚物形成机制的新认识，为人类疾病提供了新的见解，并揭示了新的机会。
这种见解可以使以前未曾探索过的药物方法，即凝聚物修饰疗法（condensate-modifying therapeutics, c-mod）成为可能，本文还讨论了c-mod相关的策略、技术和挑战。
前言
一个多世纪以来，科学家们对原生质体的结构和组织进行了研究。除了有膜的细胞器，如细胞核和线粒体，显微镜下还观察到缺乏膜的细胞器。例如，核仁是在19世纪30年代首次
被描述的。在二十世纪初，更多的无膜细胞器被鉴定出来，此后又有许多其他的报告。尽管这些集合体（现在被称为生物分子凝聚物）的功能在某些情况下已经被描述（表1），但控制其形成、结构、动力学、组成和活性的机制现在才被深入研究（图1）。
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表1 生物分子凝聚物的功能作用（部分）
图1 三个生物分子凝聚物及其组成成分
生物分子凝聚物领域的研究在2015年达到了一个拐点，有多篇出版物报告了突破性的发现。从那时起，该领域的研究迅速发展。
此类研究中出现的一些证据支持生物分子凝聚物与药物发现的相关性。越来越多的例子表明，凝聚物的”异常行为”与疾病状态有关，包括神经变性、癌症（如前列腺癌）、病毒感染（如呼吸道合胞病毒）和心脏疾病。在神经退行性疾病中具有高度意义的蛋白质，如TDP43和FUS，已在凝聚物内被发现。抗癌药物顺铂和他莫昔芬可以进入转录凝聚物，改变其在培养细胞和体外重组模型凝聚物中的组成；初步报告显示，在基于细胞的研究中，小分子可以改变凝聚物的行为，产生功能结果。最后，研究凝聚物的工具正在迅速成熟，丰富了研究凝聚物修饰疗法（c-mod）的工具箱。
tvline本文简要描述了生物分子凝聚物形成的物理学和结构基础，概述了凝聚物在细胞功能中发挥的各种作用，以及一些关于异常凝聚物与疾病的关联的证据。然后，描述了识别和表征能够调节或以其他方式利用凝聚物的候选药物的方法和技术，并考虑了相关需要挑战。
凝聚物生物学概述
生物分子凝聚物与许多细胞过程有关，包括对压力的感觉和反应、生物化学反应的分隔、机械调节和信号传递。它们的组成通常是复杂的，由数百种不同的蛋白质和核酸组成，形成一个广泛的分子间网络，其长度尺度从纳米到微米。生物分子凝聚物组装的基本机制取决于它们的组成和结构。这种组装是由多价相互作用介导的，导致选定的分子落的局部浓度增加，这创造了一个具有独特性质的微环境。
针对凝聚物内分子落的新兴特性，可以开发新的方法。
凝聚物组装的原理、物理特性、功能和调节
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许多生物分子凝聚物被认为是以浓度依赖的方式进行组装，通过选定的一组蛋白质和/或核酸的自发或有核相分离，形成非配位大分子组合。当生物分子的浓度超过饱和浓度（Csat）时就会发生相分离。
越过相界的生物分子浓度的微小变化会触发一个剧烈的、类似开关的反应，导致凝聚物的形成或溶解，有效地改变局部浓度，有时超过几个数量级（图2a）。重要的是，这个过程是快速和可逆的，使其成为感知压力和其他环境变化的理想元素。
