摘要：青霉素是目前生产量最大、应用最广泛的抗生素，以其疗效高、毒副作用小而广泛使用，并且是半合成药物的重要原料。本文综述了青霉素的市场状况、应用现状、特性、生产菌种、生产工艺等，以更好的了解青霉素及其生产。
关键词：青霉素，工艺，市场，应用
Abstract: The production of penicillin is the largest and most widely used antibiotics, with its high efficacy, drug side effects and widespread use of semi-synthetic drugs and is an important raw material. This paper reviews the penicillin market conditions, application status, characteristics, production strains, the production process so as to better understand and production of penicillin.
Keywords: penicillin, technology, market, application
一、我国青霉素生产的发展历程及市场近况
近年来, 全球抗生素的市场值约为250亿-260亿美元, 平均年增长率保持在8%左右。在这其中, 美国位居第一, 其在抗生素领域的销售额约为8亿美元; 其次为欧洲, 销售额为63亿美元。而亚太地区如今的复合年增长率虽然仅保持在 4.81% 左右, 但它却被认为是未来最有潜力的抗生素市场。作为全球最先制造出青
绝缘子串霉素的七个国家之一, 中国于1944年生产出了第一批5万单位/瓶的盘尼西林( 俗称/ 青霉素0 ), 挽救了不少人的生命。[5]我国于1951年由科学家童村主持，在上海首先试产青霉素钾获得成功，接着在上海筹建国内第一个抗生
素厂——上海第三制药厂。并于1953年开始生产青霉素钾。20世纪50年代中期的“一五”期间，我国在河北省石家庄市建设规模宏大的华北制药厂，重点生产青霉素产品。1959年起，国产青霉素钾已基本上能满足国内需要。稍后青霉素钠也投入生产。到改革开放后，我国青霉素开始走上快速发展之路。[6]从2003年到2006，国内制药企业虽然战胜了国外竞争对手，2006年中国青霉素工业盐出口总量为14529吨，同比增长了28％，已经占据世界份额的接近90％；但是过度的低价竞争也使得中国制药企业不自觉地扮演了国外采购商的加工工场和赢利工具。[7]现在我国已成为世界上首屈一指的青霉素原料药的生产大国和供应国，目前全国仍在生产青霉素的企业都具有较大的规模，较低的成本，较高的技术水平，全国生产集中度较为明显，主要生产企业为8家：华北制药、石药集团、哈药集团、山东鲁抗、四川制药、河南华星、山西同领、张家口制药等。[6]
二、青霉素的应用
青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感(不产青霉素酶)金葡菌等革兰氏阳性球菌所致的感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于
草绿链球菌和肠球菌心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、放线菌病等。[3]
我国生产的青霉素原料药主要分为两大用途：一是生产青霉素钠盐钾盐注射剂。二是以青霉素工业盐为原料制备6一APA、7-ADCA、
7-ACA等进而生产半合抗药物。其余的青霉素原料药除少量作为兽用药外，大部分供应出口。[6]
三、青霉素的生物特性及分类
1、特性
青霉素类抗生素是β- 内酰胺类中一大类抗生素的总称，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素, 也是第一种能够人类疾病的抗生素。[2]其作用机制是与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合而阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因而本类药物为繁殖期杀菌剂。细菌细胞有细胞壁，而人和哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以青霉素类药物对人体细胞的毒性很低，有效浓度对人体几乎无影响。[4]但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶, 易被其破坏, 且其抗菌谱较窄, 主要对革兰氏阳性菌有效。[2]
2、分类
①青霉素G 类: 如青霉素G 钾、青霉素G钠、长效西林等。
②青霉素V 类:( 别名: 苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V 钾等( 包括有多种剂型) 。
③耐酶青霉素: 如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。
拳击架④广谱青霉素: 如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
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⑤抗绿脓杆菌的广谱青霉素: 如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青
霉素等。
⑥氮咪青霉素: 如美西林及其酯匹美西林等, 其特点为较耐酶, 对某
些阴性杆菌( 如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌) 有效, 但对绿脓杆菌效差。
四、青霉素生产菌种
最早发现产生青霉素的原始菌种是1928年Fleming分离到的点青霉（penicillium notatum），表面培养只有几十个单位，液体培养只能产生2U/ml，很难达到生产要求。1943年从一发霉甜瓜上分离到一株产黄青霉（penicillium chrysogenum NRRL1951），产青霉素的能力为100 U/ml。后经多次X射线、紫外线诱变处理得到的菌株Q176，用于生产时产青霉素能力达1000-1500 U/ml。但由于该系菌株分泌很多黄素，影响产品的质量，不利于生产。之后将此菌株进一步经过一系列诱变处理，得到了不产素的变种50-20，目前采用的生产菌均为该变种的后裔。[1]
转向轴五、生产工艺
1、传统工艺流程[1]
冷冻干燥孢子→琼脂斜面无菌空气补料（碳、氮源、前体）
↓↙↘↙
↑↓↓
消泡剂萃取结晶综合利用
光电眼
↓
青霉素
2、接种工艺
山东鲁抗医药集团公司与山东大学发酵工程国家重点实验室的研究人员近期对青霉素发酵罐的接种工艺进行了改进，打破了种罐种子液接种控制在1O%～15%的传统，接入2O％的种罐种子液和10%的发酵至6O小时的前期发酵凌，使总接种量达到3O%，大幅提高了青霉素的生产效率。
研究表明，混合接种两种种源，其中种罐种子液的接种量为2O％，60小时左右的前期发酵液的接种量为10%，总接种量为30%；优化发酵前期工艺，调整起始补糖率为0.5%，起始补加时间为6小时，第一次pH值自控时间为6小时，前期空气流量为0．7vvm，可大幅提高生产指标：其中发酵指数提高了10．8 ，提炼收率提高了0．4 ，发酵提炼的生产指数提高了11．2％。既实现了大幅缩短停滞期和菌丝生长期的目的．又保证了次级代谢阶段的茵丝量和维持时间，从而显著提高了青霉素的生产水平和经济效益。[10]
3、发酵带放再培养工艺(对传统工艺的改进)
带放再培养工艺是在带放罐中对发酵中间带放无菌料液的收集及二次发酵，其中提供部分培养基用于
新菌丝生长的营养物质，因为培养基是供抗生素产生菌生长繁殖和生物合成代谢产物所需要的，按一定比例配制的多种营养物质的混合物，其组成对菌体生长繁殖、产物的生物合成、产品的分离精制乃至产品的质量和产量都有重要影响。[8]石药集团中润制药有限公司的张敬书等对青霉素发酵带放再培
