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刘瑞雪;周腾;樊晓敏;李云秋;冯皓泽
【摘 要】从明胶的交联改性、与其他高分子共混(包括互穿网络及双网络)和与纳米材料复合三方面对国内外关于明胶基复合水凝胶的力学性能增强与功能化的研究现状进行了综述,指出,相较于物理交联改性,明胶的化学交联改性应用更为广泛,但过多的化学交联剂用量会产生一定的毒性;互穿网络能够结合明胶与其他聚合物网络的性质,而双网络的拓扑结构能够极大地提升明胶基复合水凝胶的力学性能;将不同纳米粒子或具有特殊功能的纳米粒子引入明胶体系中能避免传统化学交联剂产生的毒性,获得具有高拉伸强度的功能化明胶基纳米复合水凝胶.进一步优化设计合成具有与生物组织相适宜的力学强度、生物相容性和组织粘附性的明胶基水凝胶材料,以提高其在复杂环境中的机械性能和刺激响应性能,将会是未来的研究方向. 【期刊名称】《轻工学报》
【年(卷),期】2018(033)006
【总页数】14页(P42-54)
【关键词】明胶基复合水凝胶;交联改性;互穿网络;双网络;纳米复合
【作 者】刘瑞雪;周腾;樊晓敏;李云秋;冯皓泽
会议水牌【作者单位】[1]郑州轻工业学院材料与化学工程学院,河南郑州450001;[1]郑州轻工业学院材料与化学工程学院,河南郑州450001;[1]郑州轻工业学院材料与化学工程学院,河南郑州450001;[1]郑州轻工业学院材料与化学工程学院,河南郑州450001;[1]郑州轻工业学院材料与化学工程学院,河南郑州450001;
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ431.3
骨刺灵
0 引言
明胶是通过胶原蛋白水解获得的一类变性蛋白质[1]，在生理环境中具有良好的生物学性能，常被用于生物医学领域.其一，明胶具有很高的生物相容性和生物降解性.其二，作为一种变性蛋白质，相较于胶原蛋白，明胶具有更低的抗原性[2].其三，明胶分子链中含有丰富
的基因序列，例如调节细胞粘附的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基因序列，将明胶与一些不含有细胞识别位点的聚合物复合，能提升其细胞粘附性能[3].除此之外，明胶分子结构中还含有大量的活性官能团，这使明胶在一定浓度和温度下能够通过分子间氢键相互作用形成凝胶，并且十分容易通过改性、交联、复合等方式形成不同类型的水凝胶.水凝胶是一类特殊的软湿材料，因其与天然细胞外基质的相似性而成为生物医用材料的研究热点.
以天然高分子为基体合成的水凝胶能极大地避免人工合成高分子水凝胶的生理毒性.然而与大部分水凝胶类似，明胶基水凝胶存在力学性能弱、分子结构复杂、可控性较差的缺陷.近年来，研究者尝试通过物理改性、化学改性，以形成互穿网络结构、双网络结构和纳米复合等方式，来提升明胶基水凝胶的力学性能.本文拟对以上研究的进展情况进行梳理，并就明胶基复合水凝胶研究中的一些问题进行评述，为高强度功能化明胶基水凝胶材料的开发提供理论基础和方向参考.
1 交联改性明胶基水凝胶
明胶的改性方法主要可以分为物理交联改性和化学交联改性.物理改性指通过辐射、等离子体、热处理等物理方法使明胶形成交联网络结构.化学改性指在明胶体系中添加一些化学交
联剂，通过交联剂的桥接作用使明胶分子链形成交联结构或催化明胶分子链上的基团进行反应，形成自交联的结构.
控制器设计1.1 物理交联改性
明胶分子链中存在大量的氢键，使得其自身在一定条件下可以通过物理交联形成凝胶，其传统物理改性主要为辐射交联，即通过高能射线的作用，使明胶分子链间以共价键形式连接起来，达到交联的效果.
R.Bhat等[4]将明胶在紫外线下进行照射处理发现，经辐射处理的明胶黏度降低，熔化焓有明显的变化，凝胶强度有显著的改善.并且，在紫外光下处理不同的时间，凝胶强度相应地发生不同的改变：在紫外光下照射30 min,凝胶强度可由之前的177.8 g增至198.1 g;在紫外光下照射60 min，凝胶强度可由之前的177.8 g增至234.0 g.凝胶强度的增加可归因于辐射处理引起的分子链交联.近年来,也有研究者利用等离子体对明胶进行交联改性.电纺明胶纳米纤维是一种有望用于软骨和肌腱修复的天然材料，尽管在水中具有高度溶解性，但难以进行化学交联，这极大地限制了其在软骨组织工程领域的应用.A. Liguori等[5]用等离子体直接处理固态的明胶纤维发现，通过等离子体处理可以诱导明胶形成交联结构，对明胶纳
米纤维进行等离子体处理同样可以获得具有交联结构的明胶纳米纤维，且结构稳定性更好，在浸入水溶液之后仍然保留有良好的纤维形态.
1.2 化学交联改性
明胶的化学交联通常是使用一些具有双官能团或者多官能团的交联剂来达到交联的目的.常用作明胶化学交联剂的有京尼平、戊二醛、碳二亚胺盐酸盐和酶等.
M.A.D.Silva等[6]研究了戊二醛交联不同状态的明胶对凝胶强度的影响，通过对比戊二醛交联溶胶状态下的明胶和低温自身形成物理交联网络的固态明胶发现，固态明胶经化学交联后的剪切模量与明胶物理交联网络三股螺旋结构中的残基量密切相关.在低温状态下，明胶分子链中含有大量的缠结三股螺旋结构，形成物理交联网络.这种物理交联网络作为一种模板，能够提升明胶分子链间化学交联效率，促进分子间弹性活性键的形成，进而提升凝胶的剪切模量.当温度升高、明胶转化为溶胶状态时，这种物理网络模板被破坏，分子间化学交联效率降低，其剪切模量相应减小.研究结果表明，在物理交联状态下进行化学交联具有协同增益效果，在低温情况下混合交联制备的明胶水凝胶，其剪切模量比溶胶状态下交联制备的明胶水凝胶高出4～6倍.
M.M.Nadzir等[7]研究了京尼平交联剂对明胶水凝胶的孔径和核黄素释放行为的影响.研究发现，相较于未交联的明胶，京尼平用量为0.1%(质量分数)时，凝胶的平均孔径由(3.86±1.02) μm增加到(51.86±13.33) μm，压缩强度得到提升，进一步增加京尼平用量至 0.7%(质量分数)，其压缩强度由7.31 N增加至 47.65 N，但其平均孔径逐渐减小.通过研究该凝胶的溶胀和药物释放行为发现，京尼平用量为 0.1%(质量分数)时形成的大孔洞结构有利于更多的核黄素分布在凝胶中.这种能够缓慢持续释放药物的凝胶有望应用于伤口敷料等医用领域.
P.L.Thi等[8]首先对明胶进行改性合成了苯酚共轭明胶(phenol conjugated-gelatin polymer，GH polymer),在辣根过氧化物酶(HRP)的作用下，用H2O2对GH polymer进行交联，然后在体系中引入少量酪氨酸酶(Tyr)，将分子中的邻酚转化为具有高度活性的邻醌结构，极大地增强了凝胶与生物基质之间的粘附力，通过特殊的双酶交联方式形成了一种组织粘附性水凝胶.研究其粘附强度发现，在HRP单交联凝胶中引入少量的Tyr对凝胶的胶凝时间和机械强度影响不大，但是能显著提升凝胶的粘附强度.相较于市售的纤维蛋白胶和HRP单酶交联的GH/HRP凝胶，GH/HRP/Tyr双酶交联水凝胶的组织粘附强度(34 kPa)是前两者的2～5倍.
相较于物理交联改性，明胶的化学交联改性应用更为广泛，这是因为物理交联改性难以产生均匀稳定的交联结构.但过多化学交联剂用量又会不可避免地产生一定的毒性，因此寻求更有效且低毒性的明胶化学交联改性方式是未来的研究热点.
2 明胶基互穿网络水凝胶
互穿网络(IPN)结构是两种或两种以上聚合物共混而成的“合金”，其分子链相互贯穿，不同聚合物链之间不存在共价键作用，并且至少一种聚合物分子链以化学键的方式交联[9-11].传统的单网络水凝胶具有力学性能较弱和溶胀行为响应缓慢等缺点，通过构筑多组分的互穿网络结构可以增强明胶基水凝胶的力学性能、加快溶胀/消溶胀响应速率.
2.1 明胶与其他天然高分子形成的互穿结构水凝胶
明胶作为一种含有大量亲水性基团的天然高分子，易与其他高分子形成IPN结构.大量的天然高分子及其衍生物与一些含有羧基、羟基、酰胺基团、磺酸基等的亲水性合成高分子已被用于合成IPN水凝胶[12].
C.Shen等[13]以聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)交联的羧基甜菜碱(PCBMA)作为第一网络，
京尼平交联的明胶作为第二网络，通过“一锅法”合成了由明胶和羧基甜菜碱(CBMA)组成的IPN水凝胶.相较于单网络的明胶基水凝胶和PCBMA凝胶,IPN水凝胶的机械性能有了显著的提升，其压缩和拉伸断裂应力达到 6.5 MPa 和2.4 MPa(为单网络凝胶的4～20倍)，破坏应变分别超过95%和700%.由于明胶具有优秀的细胞粘附性，合成的IPN水凝胶有利于哺乳动物细胞的附着和增殖，同时由于抗结块性能CBMA的存在，能够减少血小板和微生物的附着.通过调节明胶与CBMA的比例可以得到一系列机械性能不同的IPN水凝胶.
J.Wang等[14]通过化学交联明胶和羟丙基纤维素(HPC)合成了一种IPN水凝胶，该水凝胶显示出典型的多孔结构，孔径随着HPC含量的增加而减少.并且由于两种天然高分子网络之间的缠结和互穿，IPN水凝胶表现出优异的机械强度和透光率，其最大拉伸强度和撕裂强度分别达到3.1 MPa和5.2 MPa.通过细胞毒性测试和药物负载能力评估发现， 该IPN水凝胶对于成纤细胞无毒性，并且具有良好的药物负载能力和体外释放行为.
明胶和壳聚糖是生物医用领域的两种热门材料，Z.S.Shen等[15]采用原位沉淀法制备了一种具有良好机械强度和生物学性能的明胶/壳聚糖水凝胶(见图1).通过调节各组分比例，该水凝胶具有可控的孔隙率和良好的生物可降解性.经优化后，压缩测试结果显示其杨氏模量u型光电传感器
能达到3.25 MPa,杨氏模量达到2.15 MPa，力学性能与人类软骨相似.循环压缩测试下其具有明显的滞回曲线，压缩韧性约为75.8 J·m-2.体内降解实验结果表明，其在70 d内降解度达到65.9%.除此之外，体外细胞培植实验结果表明,该水凝胶有利于软骨细胞的粘附与增殖.作为一种纯天然高分子复合的可降解高强度水凝胶，其在软骨组织工程领域有潜在的应用价值.
Z.Yu等[16]首先用L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(Cys)和甲基丙烯酸酐(AMA)修饰透明质酸(HA)，合成透明质酸的衍生物HA-Cys-AMA.利用其与明胶间的交联反应合成了一种HA-Cys-AMA/明胶水凝胶.力学性能测试结果表明，单纯的HA-Cys-AMA/明胶水凝胶机械性能很弱，在该水凝胶中引入软而韧的聚丙烯酰胺(PAAm)形成互穿网络，其力学性能得到很大提升，其压缩强度提升5倍，弹性模量和黏性模量都提高两个数量级.此外，互穿网络水凝胶的微观孔洞更加规则，孔径更小，具有典型的开放三维网络结构.
决策天地图1 原位沉淀法形成壳聚糖-明胶凝胶过程的示意图[15]Fig.1 Schematic representation of formation process of chitosan-gelatin gel with in situ precipitation method[15]
A.Pettignano等[17]通过构建明胶与氧化海藻酸钠的动态共价键，合成了一种自修复生物水
凝胶(见图2).对该水凝胶在自愈合过程中的关键影响参数进行研究发现， pH值对受损水凝胶界面的重构具有重要影响：在pH值为1.36的HCl溶液中浸泡后，该水凝胶失去了自修复能力，而在pH值为13的NaOH溶液中浸泡后，该水凝胶仍具有自修复能力，这证实了明胶与氧化海藻酸钠间的席夫碱键对凝胶的自愈合过程有着促进作用.通过优化两者之间的浓度和配比，能够实现最优的自愈合特性.
