第２９卷第５期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．２９㊀Ｎｏ．５２０１８年９月
ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨ
Ｓｅｐ．２０１８
柴㊀云，许㊀凯，常海波，张普玉∗
（河南大学化学化工学院，功能聚合物复合材料研究所，精细化学与工程研究所，
河南省阻燃与功能材料工程实验室，河南开封４７５００４）
摘㊀要：聚合物胶束是具有疏水核心和亲水壳的自组装纳米颗粒．作为一种新型的药物载体，聚合物胶束具有载药范围广㊁结构稳定㊁体内滞留时间长㊁毒副作用小等特点．可以通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应被动地富集在癌组织中，也可以通过修饰聚合物胶束的表面基团来实现药物靶向给药．本文总结并分析了聚合物胶束作为药物载体的研究进展，包括聚合物胶束的功能特点㊁制备㊁应用和药物的包载．关键词：聚合物胶束；药物载体；靶向给药中图分类号：Ｒ９４ 文献标志码：Ａ
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文章编号：１００８－１０１１（２０１８）０５－０５２２－０７
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｓ
ＣＨＡＩＹｕｎ ＸＵＫａｉ ＣＨＡＮＧＨａｉｂｏ ＺＨＡＮＧＰｕｙｕ∗
造纸废水处理工艺ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｃｉａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＰｏｌｙｍｅｒＣｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＦｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＦｌａｍｅＲｅｔａｒｄａｎｔａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＭａｔｅｒｉａｌｓｏｆＨｅｍａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ
ＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋａｉｆｅｎｇ４７５００４ Ｈｅｎａｎ Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓａｒｅｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｗｉｔｈａｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｃｏｒｅａｎｄａｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｓｈｅｌｌ．Ａｓａｎｏｖｅｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ，ｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓｈａｖｅｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｗｉｄｅｄｒｕｇ⁃ｌｏａｄｉｎｇｒａｎｇｅ，
ｓｔａｂｌｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｌｏｎｇｒｅｓｉｄｅｎｃｅｔｉｍｅｉｎｔｈｅｂｏｄｙ，ａｎｄｌｏｗｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｔｃａｎｂｅｐａｓｓｉｖｅｌｙｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｃａｎｃｅｒｏｕｓｔｉｓｓｕｅｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｈｉｇｈｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｅｌｉｖｅｒｙｃａｎａｌｓｏｂｅａｃｈｉｅｖｅｄｂｙｍｏｄｉｆｙｉｎｇｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｇｒｏｕｐｓｏｆｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒｓ，
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇｏｆｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓ；ｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ；ｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｅｌｉｖｅｒｙ收稿日期：２０１８－０５－１９．
作者简介：柴㊀云（１９７２－），女，实验师，研究方向为功能高分子．
∗
通
讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｐｕｙｕ＠ｈｅｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．
㊀㊀与普通制剂药物相比，纳米药物载体具有特异
性㊁靶向性㊁药物作用时间长㊁毒副反应小㊁载药范围广［１－３］等优点．随着医药技术的发展，一些生物和基因药物比如ＤＮＡ蛋白质等的应用完全依赖于有效的药物传递系统［４－６］，比如聚合物胶束（ＰＭｓ）㊁纳米脂质体
［７］
㊁固体脂质纳米粒
接种棒
［８］
㊁纳米囊和纳米球
［９］
㊁
纳米磁性颗粒等．
聚合物胶束是近年来在众多疾病的诊断和药物中研究最多的纳米载体之一．制备聚合物胶束的 经典 方法是用两亲嵌段共聚物在选择性溶剂 中其中一种嵌段不溶形成胶束的核，另一种嵌段可溶形成胶束的壳（如图１所示），这种热力学驱动过程发生在临界胶束浓度（ｃｒｉｔｉｃａｌｍｉｃｅｌｌｅｃｏｎｃｅｎｔｒａ⁃ｔｉｏｎ，ＣＭＣ）以上［１０］．除此之外还可以通过氢键络合作用㊁静电相互作用㊁金属配位作用㊁化学反应诱导等原理制备．
作为一种新的载体，聚合物胶束具有载药范围广㊁结构稳定㊁组织渗透性好㊁体内滞留时间长㊁能使药物有效到达靶点等特点．其中刺激响应性纳米胶束可根据外界环境的微小变化，如温度㊁ｐＨ㊁氧化还原性㊁离子强度㊁磁㊁光㊁电㊁生物酶等作出响应，产生相应的结构形态㊁物理性质㊁化学性质等变化甚至突
变［１１］．聚合物胶束增加了疏水性和脂溶物的溶
第５期柴㊀云等：聚合物胶束作为药物载体的研究进展５２３
㊀图１㊀聚合物胶束的自组装Ｆｉｇ．１㊀Ｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓ
解性和稳定性，并且聚合物胶束的体积小不易被网状内皮细胞（ｒｅｔｉｃｕｌｏ⁃ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｓｙｓｔｅｍ，ＲＥＳ）吸收及肾排泄，又可以通过ＥＰＲ效应选择性分布在肿瘤组织中，减少药物副作用．
１㊀聚合物胶束的功能特点
聚合物胶束是两亲性聚合物在选择性溶剂中在
分子间氢键㊁静电相互作用和范德华力等作用推动下自组装而成．聚合物胶束可以增加难溶物的溶解度，低ＣＭＣ的胶束在血液中具有较长的循环时间．由于聚合物胶束表面容易修饰，可以制备成和肿瘤细胞特异性结合的药物载体，可以降低药物对正常组织的毒副作用，也可以制备成对细胞内不同ｐＨ㊁温度㊁还原性具有响应作用的聚合物胶束从而实现聚合物胶束对病变部位的靶向作用．
ＷＡＮＧ等［１２］分两步合成了两亲性嵌段共聚物
聚⁃（Ｎ，Ｎ⁃异丙基丙烯酰胺⁃ｃｏ⁃Ｎ⁃羟甲基丙烯酰胺）⁃ｂ⁃己内酯［Ｐ⁃（Ｎ，Ｎ⁃ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ⁃ｃｏ⁃Ｎ⁃ｈｙｄｒｏｘｙ⁃ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）⁃ｂ⁃ｃａｐ
ｒｏｌａｃｔｏｎｅ］［Ｐ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃
ＮＨＭＡＡｍ）⁃ｂ⁃ＰＣＬ］（如图２所示），首先通过自由基聚合制备羟基封端的Ｐ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃
ＮＨＭＡＡｍ），然后通过Ｐ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃ＮＨＭＡＡｍ）的羟基端基作为引发剂的己内酯（ＣＬ）的本体开环聚合来制备Ｐ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃ＮＨＭＡＡｍ）⁃ｂ⁃ＰＣＬ．体外细胞毒性实验表明，空白胶束对ＱＢＣ９３９细胞的毒性很小，而载有ＤＯＸ的胶束能够有效
地抑制ＱＢＣ９３９细胞的生长并诱导其凋亡．体内实验表明，
ＤＯＸ负载的胶束通过诱导细胞凋亡显著抑制裸鼠的肿瘤生长．
图２㊀Ｐ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃ＨＭＡＡｍ）⁃ｂ⁃ＰＣＬ的合成图Ｆｉｇ．２㊀ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｄｉａｇｒａｍｏｆＰ⁃（ＮＩＰＡＡｍ⁃ｃｏ⁃ＨＭＡＡｍ）⁃ｂ⁃ＰＣＬ
５２４㊀化㊀学㊀研㊀究２０１８年
㊀㊀ＰＡＮＪＡ等［１３］制备了聚乙烯醇缩丁醛叶酸
（ＦＡ），ＦＡ共轭嵌段共聚物自组装成接近球形的聚合物胶束，具有足够低的临界胶束浓度范围（０．５９ˑ１０－２ １．５２ˑ１０－２ｇ／Ｌ）可以作为有效的药物载体．以
共轭热响应嵌段共聚物ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＩＰＡＭ和ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＶＣＬ为模板连接ＦＡ合成ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＩ⁃ＰＡＭ⁃ＦＡ和ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＶＣＬ⁃ＦＡ（如图３所示），临界溶解温度（ＬＣＳＴ）范围为３０ ３９ħ，具有高的阿霉素（ＤＯＸ）载药量（２４．３％）．与正常细胞（ＨａＣａＴ）相比，细胞摄取研究证明ＦＡ⁃ＰＭ选择性内化至癌细胞（Ｃ６神经胶质瘤），负载
ＤＯＸ的ＦＡ⁃ＰＭｓ体内施用到Ｃ６神经胶质瘤大鼠肿瘤模型中并在肿瘤细胞中积累，相对于对照，显著地抑制了肿瘤生长．
图３㊀ＦＡ⁃共轭热响应嵌段共聚物ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＩＰＡＭ⁃ＦＡ和ＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＶＣＬ⁃ＦＡ的合成
Ｆｉｇ．３㊀ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＦＡ⁃ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＩＰＡＭ⁃ＦＡａｎｄＰＥ⁃ＰＣＬ⁃ｂ⁃ＰＮＶＣＬ⁃ＦＡ
２㊀聚合物胶束的制备
２．１㊀直接溶解法
当两亲性嵌段共聚物中亲水嵌段占比较高即水溶性较好时，将共聚物直接溶解于水中，也可采用加热㊁搅拌等方式促使共聚物溶解，通常在共聚物浓度高于ＣＭＣ时，疏水链段难溶于水在水中聚集形成胶束的核，亲水链段易溶于水向水中伸展形成胶束的壳而形成胶束．
ＡＺＵＭＡ等［１４］用尿素㊁苯胺和甲基丙烯酸酯合成了一种新的单体（如图４（ａ）所示），通过尿素在二氯甲烷溶剂中的分子间作用力而高效地自组装成胶束．亚胺作为动态的共价键可以响应外部刺激，比如ｐＨ的变化（如图４（ｂ）所示）．通过调节混合溶剂组分的比例㊁嵌段共聚物的结构㊁单体的浓度可以精确地控制胶束的相对分子质量，在药物载体方面具有较大的潜力．２．２㊀透析法
透析法一般适用于溶解性较差的共聚物．首先
将嵌段共聚物溶解在溶剂中，待完全溶解后将其转入透析袋，放进选择性溶剂中进行透析操作．在透析过程中，原溶剂逐渐被选择性溶剂置换，亲溶剂部分形成胶束的壳，疏溶剂部分形成胶束的核，共聚物发生自组装从而形成胶束［１５］．２．３㊀溶剂诱导法
将两亲性共聚物溶解在亲疏水链段共溶的低沸点有机溶剂中，搅拌状态下将水溶液滴加到混合溶液中，随着水溶液的加入，亲水链段溶于水向水中伸展形成胶束的壳，疏水链段则慢慢聚集形成胶束的核，随后将有机溶剂蒸发除去，得到核⁃壳结构的聚合物胶束［１６］．
３㊀聚合物胶束作为药物载体的应用
３．１㊀药物增容作用
具有小颗粒尺寸，高负载能力，长循环时间和在体内病理部位累积能力的生物相容性和生物可降解药物载体的开发对于难溶物的递送尤其重要［１７］．首先低水溶性的药物容易导致吸收不良，生
第５期柴㊀云等：聚合物胶束作为药物载体的研究进展５２５
㊀
图４㊀（ａ）通过氢键嵌段共聚物胶束在有机溶剂中亚胺官能团交联合成亚胺微凝胶星形聚合物（ｂ）
玻璃杯机械设备星形聚合物的官能化Ｆｉｇ．４㊀（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｍｉｎｅ⁃ｍｉｃｒｏｇｅｌｓｔａｒｐｏｌｙｍｅｒｓｖｉａｔｈｅＩｍｉｎｅ⁃Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎ⁃ｂｏｎｄｉｎｇ
ｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｍｉｃｅｌｌｅｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｍｅｄｉａａｎｄ（ｂ）ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｓｔａｒｐｏｌｙｍｅｒｓ
物利用度低，尤其是口服给药时；其次静脉给药时难溶物可能导致各种并发症比如栓塞，严重的可能导致呼吸系统衰竭，并且还可能导致局部药物浓度过高．通过高通量筛选技术，大量高活性的药物约有一半在水中的溶解度较低，这就导致很多被鉴定有高潜在价值的药物没有进入下一步开发．而胶束的疏水核心为难溶物提供了适合的环境，增加了药物的溶解度．
ＬＵＯ等［１８］合成了ｐＨ响应的环氧化的ＰＭＡＡ２⁃ｂ⁃ｅｐｏＨＴＰＢ⁃ｂ⁃ＰＭＡＡ２多嵌段共聚物．实验结果表明，氧化作用形成的共聚物胶束纳米粒子更稳定，具有较低的临界胶束浓度，较小的胶束尺寸，较高的载药量和药物包封率．环氧化可以显著提高载药量和药物包封率，并且随着氧化程度的增加而增加．３．２㊀作为药物的缓释载体
聚合物胶束可以通过物理包载㊁静电作用㊁化学结合等方法将药物牢固地限制在疏水内核中，低ＣＭＣ的聚合物胶束在血液中具有较长的循环时间，被包载的药物通过共聚物胶束的降解或者共聚物载体
的微孔释放等方法发挥药效，大大延长了药物的作用时间，提高了药物的生物利用度［１９］．
ＭＥＩ等［２０］通过ｐＨ敏感的腙键和疏水基团脱氧胆酸盐，将药物阿霉素（ＤＯＸ）和肝素合成为一个自组装胶束纳米粒子，在此过程中，肝素本身不仅作为载体的亲水部分，而且还具有抗血管生成和抗转移作用等多种生物学功能．胶束纳米粒子ＨＤ⁃ＤＯＸ具有良好的稳定性和酸性ｐＨ引发的药物释放性能．全身给药后，肝素胶束纳米粒子半衰期延长，通过增强的通透性和保留作用增强了ＤＯＸ在肿瘤中的蓄积，从而拥有更有效的抗肿瘤作用．
３．３㊀用作靶向药物
聚合物胶束可以通过ＥＰＲ效应被动聚集在肿
５２６㊀化㊀学㊀研㊀究２０１８年
瘤组织中．除此之外，由于聚合物胶束有容易改性的表面基团，因而可以通过对聚合物胶束表面进行修饰合成可以和肿瘤细胞特异性结合的药物载体［２１］．也可以根据肿瘤组织不同于正常组织的微环境，比如ｐＨ㊁温度㊁还原性等，合成ｐＨ响应㊁温度响
应㊁还原响应的聚合物胶束．
ＹＡＮＧ等［２２］合成了一种新型的具有靶向功能的接枝聚合物胶束ＡＳ１４１１，该胶束是具有双重ｐＨ
钢筋保护层塑料垫块
／氧化还原敏感性和靶向效应的壳聚糖⁃β⁃聚乙烯亚
胺⁃尿刊酸（ＣＰＵ）．体外实验表明，在生理条件下，Ｄｏｘ⁃ｓｉＲＮＡ负载的胶束具有良好的药物释放特性，该体系具有良好的双重ｐＨ／氧化还原敏感性，细胞内药物释放快，对Ａ５４９细胞具有较好的体外细胞毒性．
４㊀聚合物胶束的药物包载
４．１㊀化学结合法
可以将需要包载的药物通过化学键与疏水核心结合，当聚合物胶束进入细胞内化学键断裂，活物从胶束中释放出来发挥药效［２３］．根据化学键的性质，药物可以响应不同的细胞内部条件，比如ｐＨ㊁温度㊁离子强度㊁还原性等［２４］．
Ｈｅｄｆｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号通路在胰腺导管腺癌
（ＰＤＡＣ）的发生和转移中起重要作用，吉西他滨（ＧＥＭ）被用作ＰＤＡＣ的一线药物，但其快速代谢和短半衰期限制了其作为单一化学疗法的使用．
ＫＡＲＡＣＡ等［２５］合成了缀合ＧＥＭ并包封Ｈｈ抑制剂ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ（ＧＤＣ⁃０４４９）的甲氧基聚（乙二醇）⁃嵌段⁃
聚（２⁃甲基⁃２⁃羧基⁃碳酸亚丙酯）⁃接枝⁃十二烷醇（ｍＰＥＧ⁃ｂ⁃ＰＣＣ⁃ｇ⁃ＤＣ）．结合后，ＧＥＭ体内稳定性的显著增加提升了抗肿瘤能力，几乎８０％包封率的ＧＤＣ⁃０４４９和１９％缀合率的ＧＥＭ在ｐＨ５．５的条件下在４８ｈ内持续释放，胶束混合物携带ＧＥＭ和ＧＤＣ⁃０４４９可显著抑制ＭＩＡＰａＣａ⁃２细胞的侵袭，迁移和集落，与单一相比，这种联合有效地抑制了肿
瘤生长，加速了肿瘤细胞的凋亡．
４．２㊀物理包载法
与化学结合法相比，使用物理方法对药物进行包载要简单得多，因为物理包载不需要对药物结构进行改变［２６］．影响聚合物胶束载药量的最主要因素
涂布白板纸
是药物分子和形成聚合物内核的疏水嵌段的相容性［２７］．物理包载法操作简单，适用范围广，包括直接溶解法㊁透析法㊁Ｏ／Ｗ乳化法和溶剂蒸发法等［２８］．
４．３㊀静电作用
带电的药物可以通过和带相反电荷的疏水内核之间的静电作用紧密结合而载入嵌段共聚物胶束中［２９］，可以通过控制疏水内核链段的长度㊁带电密度和溶液的离子强度来控制胶束的载药量［３０］．
ＪＩＡＮＧ等［３１］用聚（甲基丙烯酸２⁃（二甲氨基）
乙酯） 甲基丙烯酸正丁酯嵌段共聚物合成了一种阳离子胶束
（见图５），与线型ＤＮＡ和环形质粒碱基对复合．阳离子胶束核平均半径为（８ʃ１）ｎｍ，平
图５㊀胶束过量（Ｎ／Ｐ＞１）或ＤＮＡ过量（Ｎ／Ｐ＜１）的胶束结构示意图
Ｆｉｇ．５㊀Ｓｃｈｅｍａｔｉｃｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｍｉｃｅｌｌｅｐｌｅｘｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｉｔｈｍｉｃｅｌｌｅｓ（Ｎ／Ｐ＞１）ｏｒＤＮＡ（Ｎ／Ｐ＜１）ｉｎｅｘｃｅｓｓ
