・综述・鼠李糖乳杆菌GG防治消化系统疾病的研究进展
刘静华李静周国琼曹海龙王邦茂
【摘要】鼠李糖乳杆菌GG(LGG')是目前研究较广泛的益生菌之一，在人类胃肠道 中具有良好的黏附及定植能力。LGG可通过多种途径起到保护胃肠道的作用，由于其独
特的生物学功能，目前LGG已被用于预防和多种胃肠道微生态失调相关疾病。该
文就LGG防治消化系统疾病(包括幽门螺杆菌感染、急性感染性腹泻、旅行者腹泻、抗生 素相关腹泻、功能性胃肠病、炎症性肠病、消化系统肿瘤和慢性肝病等)的临床研究进展
作一综述，以期对今后的研究提供新的思路。
【关键词】鼠李糖乳杆菌；腹泻；功能性胃肠病；肝脏疾病；幽门螺杆菌
DOI：10.3969/.issn.1673534X.2021.02.007
鼠李糖乳杆菌GG(LGG)是一种常见的益生菌，最早由Goldin和Gorbach在20多年前从1位健康成年人的
粪便样本中分离出来，具有耐胃酸、耐胆汁盐、耐多种抗生素等生物学特点，体内研究表明LGG在人类胃肠道中具有良好的黏附及定植能力。目前LGG已成为研究较广泛的益生菌之一，其对于胃肠道的保护作用可能涉及的机制包括增强肠道屏障功能，提高对肠黏膜的附着力，抑制病原体的黏附，竞争性排斥病原微生物，产生抗菌素样物质，调节机体免疫系统等，可用于预防和各种胃肠道微生态失调相关疾病［1］。本文就LGG 防治消化系统疾病的研究进展作一综述。
1幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎及胃癌的危险因素，据调查显示中国不同人中Hp感染率为42%〜84%［］，根除Hp对于多种消化系统疾病的极为重要，在根除Hp中，腹胀、腹泻和味觉障碍是抗生素期间常见的不良反应。一项针对成人的研究结果显示,LGG能显著降低上述不良反应的发生率，提高耐受度［］。在另一项包括25项随机对照试验共3769名参与者的荟萃分析中，同时对接受根除Hp的成人和儿童进行比较分析，结果表明LGG可降低Hp根除中抗
基金项目：国家自然科学基金(81741075)；天津市滨海新区卫生计生委科技项目(2017BWKY016)
作者单位:300457天津市泰达医院消化内科(刘静华、李静); 300052天津医科大学总医院消化内科(周国琼、曹海龙、王邦茂)
通信作者：李静,Email： 生素应用引起的腹泻发生率4。
2急性感染性腹泻
引起急性感染性腹泻(AID)的病原体包括病毒(如轮状病毒和腺病毒)、细菌(如沙门氏菌属、大肠杆菌致病菌株、小肠结肠炎耶尔森氏菌和艰难梭菌)、寄生虫(如蓝氏贾第鞭毛虫和小隐抱子虫)和真菌等。
肠道微生态失衡不仅可能是成人AID的诱因，也可能是其结果。由肠道益生菌组成的活性微生物制剂不仅对人体健康有益，还可以腹泻，其机制可能包括：(1)对黏膜的黏附作用及肠道通透性正常化LGG编码的基因组能够合成一种特殊的菌毛，这种菌毛在黏附肠上皮细胞和促进生物膜形成方面发挥着关键作用［］;(2)抗菌作用LGG 能产生相对分子质量＜1000的细菌素，具有蛋白酶抗性和热稳定性，从LGG条件培养基中可以分离得到7个肽段，具有抗革兰阴性菌和革兰阳性菌的杀菌活性,LGG的菌毛与黏液结合可阻止潜在病原体与宿主结合，从而预防和耐万古霉素肠球菌(VKE)感染;LGG含有凝集素样蛋白1和凝集素样蛋白2，可抑制沙门氏菌、大肠杆菌等病原体［6］；3)产生有益的蛋白活性物质，以减少肠道上皮细胞凋亡，保持细胞骨架的完整性；(4)免疫调节作用LGG具有积极的免疫调节作用，能升高抗轮状病毒抗体免疫球蛋白G的表达7。
服用益生菌不仅能缩短儿童急性肠胃炎(AGE)的持续时间，还可降低疾病严重程度，且LGG对于AID的作用可随着服用剂量的增加而增强［］。Szajewska等8对15项随机对照试验共
2963名参与者进行Meta分析，结果显示相较于一般支持,LGG能较快缓解受试者的腹泻症状，且
大剂量LGG O1X1010CFU)比小剂量的效果更显著，平均可缩短腹泻时间11d。此外，该研究还发现LGG对轮状病毒引起的腹泻的效果尤佳。3旅行者腹泻
导致旅行者腹泻(TD)的病原体以细菌多见，常见的是大肠杆菌肠毒性ETEC株，其他包括弯曲杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌，此外，轮状病毒也是常见病原体。有报道指出，在出发前2d给予受试者LGG胶囊并持续整个旅行，对于47%的受试者可起到预防腹泻的作用固。
4抗生素相关腹泻
抗生素相关腹泻(AAD)的发病率与使用的抗生素、流行病学环境和宿主有关，成年人AAD的发病率为5%〜39%。诱发AAD的常见抗生素包括氨苄青霉素、阿莫西林、头抱菌素和克林霉素等。这些药物可打破肠道微生态平衡，导致对上述制剂耐药的细菌增殖，如艰难梭菌、A型产气荚膜梭菌、金黄葡萄球菌、沙门氏菌和念珠菌。益生菌可以通过调节肠道中的微生物平衡来预防和AAD。McFarland［0的荟萃分析指出，布拉氏酵母菌、LGG及益生菌混合物均可显著降低AAD的发生率。一项纳入了12项随机对照试验共1499名参与者的荟萃分析表明,LGG在预防成人AAD方面有效［11］=Blaabjerg等［12］的荟萃分析包括了17项随机对照试验共3631名参与者，结果发现使用益生菌，尤其是LGG和布拉氏酵母菌，有利于门诊患者AAD的预防。以上研究提示,LGG与抗生素联合使用可降低AAD的发病风险。
艰难梭菌是AAD常见的病原菌，艰难梭菌相关腹泻(CDAD)多见于接受广谱抗生素的老年患者或住院患者，头抱菌素、氟喹诺酮类、青霉素和克林霉素等药物与CDAD的高发病率有关［13］。其他引起CDAD的危险因素包括使用质子泵抑制剂、H2拮抗剂、甲氨蝶吟，以及胃肠道基础疾病。有研究表明应用益生菌可使CDAD的发病率降低60%左右［415］。越来越多的研究表明，益生菌在CDAD 的一级预防中发挥了重要作用。近年来CDAD的发病率呈快速增长趋势［16］，目前单独应用LGGCDAD的研究较少，今后需进一步探究LGG预防CDAD的效果及相关机制。
5功能性胃肠病
微生物、肠道和大脑之间存在复杂的相互作用。肠内细菌可能通过神经、内分泌或免疫活动调节内脏疼痛反应。益生菌在调节肠易激综合征(IBS)和中枢介导的腹痛综合征的内脏痛觉方面可能发挥重要作用口7。一项包括3项随机对照试验共290例患儿的荟萃分析指出,LGG能够改善腹痛程度，有助于与腹痛相关的功能性胃肠病(FGID)患儿，尤其是IBS患儿［18］。
51IBS
IBS的发病机制较复杂，可能与遗传、性别、肠道动力因素、肠道炎性反应、肠道菌失调、饮食习惯、应激、内脏敏感性、脑-肠轴和脑肠肽等有关。
Han等［19］的研究表明应用LGG预处理可以阻止IBS患者粪便上清液引起的细胞通透性变化，对肠上皮屏障功能起保护作用。但有关益生菌IBS的研究常呈现矛盾的结果，且不同菌株的效果不同，这可能是由于宿主特异性的差异造成的，宿主特异性可能是益生菌的选择标准之一。Pedersen等丽研究了低发酵、低聚糖、双糖、单糖、多元醇饮食(LFD)和益生菌LGG对IBS的影响，对符合罗马皿诊断标准的123例IBS患者进行为期6周的，结果显示LFD和LGG对IBS均有较好的疗效。Capurso1总结了近年来LGG在IBS临床试验中的应用情况，包括LGG的单独应用及其与其他益生菌的联合应用，结果显示虽然LGG被认为适用于IBS，但LGG单独应用不能显著改善IBS 症状；对于腹泻型IBS患者，应用LGG能够改善粪便性状。目前相关的随机对照试验较少，且由于IBS患者的异质性和多变的自然病程，限制了临床试验的设计及观察，未来亟需高质量的随机对照试验证据。
5.2便秘
益生菌对成人便秘有效，但多数研究均未发现其可改善儿童便秘。Banna等和Korterink 等研究了益生菌对排便相关FGID的效果，结果表明LGGLactobacillus casei DN114001和Bifidobacterium lactss DN173010对排便相关FGID均无显著影响。目前研究显示某些特定益生菌对成人便秘有效而对儿童无效，其具体机制尚未阐明，可能与成人和儿童的便秘病因不同有关。
6炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)患者肠道存在菌失调，其特征为某些优势共栖成员(如梭状芽抱杆菌)的多样性和丰富度下降，而有害病原菌增高。IBD患者肠道菌组成改变主要包括厚壁菌门减少和变形
杆菌增多，这种菌失调可能通过增强宿主的炎性免疫反应而参与IBD的发病机制。益生菌IBD 患者的机制可能与竞争性抑制病原体、刺激免疫反应、增强肠道屏障活性和诱导T细胞凋亡有关1。
一项双盲研究将187例静止期UC患者随机分为3组，其中65例接受LGG18X109CFU/d,60例接受美沙拉嗪2400mg/d,62例接受LGG联合美沙拉嗪。结果显示,3组患者在第6个月、第12个月时的复发率差异无统计学意义；但在延长复发时间方面LGG组似乎比美沙拉嗪标准组更有效［3］。另一项临床试验给予CD患者口服LGG10d，结果显示特定抗体分泌细胞-乳球蛋白表达显著升高，提示口服LGG具有增强肠道IgA 免疫功能的潜力，从而可增强肠道免疫屏障。
7消化系统肿瘤
LGG(ATCC53103)是早期被研究用于肿瘤及预防的益生菌之一。一项荟萃分析总结了近年来LGG在肿瘤相关胃肠道疾病中的报道，结果指出LGG能够逆转肠道失调和中度腹泻，可减轻与肿瘤发展相关的慢性炎性反应。
Linsalata等［5］将胃癌细胞(HGC27)置于LGG匀浆中，观察到随着时间延长，细胞酶活性及多胺聚
合物含量逐渐降低，提示LGG可以抑制胃癌细胞增殖。另有研究指出LGG可以有效降低Hp 诱导的白细胞介素-8CIL-8)的产生及其对胃腺癌细胞(AGS)的附着力匚叭
Orlando等⑵］将维生素&和LGG联合应用于3种结肠癌细胞(Caco-2,HT-29和SW480)，结果显示其促凋亡作用显著，尤其是对于Caco-2细胞。Lopez等宙发现鞭毛蛋白可以使结肠癌Caco-2细胞中的IL-8表达升高17倍，而应用活的LGG 和紫外线灭活的LGG处理可以抑制I k B的降解，从而阻止转录因子移位，抑制IL8的表达。Escamilla 等［旳应用LGG处理转移性结肠癌HCT116细胞，发现可使ZO1表达升高，并降低基质金属蛋白酶9 (MMP-9)表达，从而抑制肿瘤细胞的浸润。上述研究提示LGG可通过降低MMP9的表达、抑制I k B 的降解、升高IL8和ZO1的表达水平，从而降低肿瘤细胞的浸润和侵袭转移能力。
在1996年已有研究表明LGG可以减弱致癌物质的致突变作用［0］。Gamallat等皿的研究发现，LGG能促使1,2-二(DMH)诱导的结肠癌大鼠细胞凋亡，提示LGG可能通过抑制血管生成及炎性蛋白表达，在肿瘤预防中发挥作用。8慢性肝病
随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率呈升高趋势，该病可进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD的发生可能与肠道菌的异常生长、肠道通透性的增加、肠道渗漏、小肠细菌过度生长(SIBO)有关,SIBO通过肠源性脂多糖(LPS)和肿瘤坏死因子p(TNFp)诱导肝损伤。益生菌
不仅能够减少细菌移位，减轻病原菌对上皮细胞的侵袭，还可阻止细菌附着于黏膜上，促进抗菌肽产生，并可以减轻炎性反应，刺激宿主免疫，提示益生菌可用于慢性肝损伤的防治。动物实验表明,LGG可通过升高益生菌含量、保护肠道屏障功能、降低肠道通透性，抑制NAFLD模型小鼠和酒精性肝病(ALD)模型小鼠的肝损伤［233］。
NAFLD是一种与肥胖相关的疾病，目前对于NAFLD的重点集中于运动和减肥方面。部分药物如二甲双胍、他汀类药物、毗格列酮、熊去氧胆酸等也被用于NAFLD，但上述方法均存在局限性，不能被广泛使用。益生菌相对容易获得，且成本较低，目前尚未发现严重的不良反应，是一种具有广泛应用前景的慢性肝病方法。
9展望
LGG被认为是一种经典、安全、有效的益生菌菌株，其在预防和缓解各种类型的腹泻、慢性肝病、消化系统肿瘤、Hp感染、部分FGID中发挥一定的作用，而其在IBD等其他消化疾病中的广泛应用还有待进一步扩大样本量，细化对细菌剂量、剂型、菌株及实验持续时间等变量的选择，从而指导临床的合理应用。
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(本文编辑：周骏)
