一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体

一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种卡非佐米中间体的合成方法及 其中间体。

背景技术

卡非佐米，化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲 基环氧乙烷-2-基)1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2- 吗啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为 Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C19H25BN4)4，具体结构式如下：

2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了ONYX PHARMS INC 公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可 用于之前接受过至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂)的多发性 骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已 位居血液肿瘤的第二位，随着水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率 仍较低，主要原因之一是复发。卡非佐米的获批，为那些当前疗法后复发的 多发性骨髓瘤患者，提供了一种选择。

卡非佐米是由α-氨基酸通过肽键形成的四肽化合物，目前已经公开的制备 卡非佐米的方法多数是通过环氧酮(化合物1)与另一中间体(S)-2-(2-吗啉 基乙酰胺基)-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸缩合得到。作为关键中间 体，环氧酮的合成最早见于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，在该文 献中公开的环氧酮的合成路线如下：

该路线中使用的试剂2-溴丙烯的价格贵，且用量大，其与另一原料的投料比 例为6:1，增加了反应成本，经济性差。

中国专利CN10883779A中提供了一种合成环氧酮的方法，具体路线如下：

此路线虽然使用的试剂相对较便宜，但反应路线长，工艺繁琐，总体收率不 高，纯化困难。

由于环氧酮是合成卡非佐米的重要组成部分，所以研究该化合物的合成路线 及工艺方法，对于提高卡非佐米合成的整体收率，降低生产成本具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种卡非佐米中间体1的合成 方法，降低成本、提高产率并使之适合工业化生产。

为了实现这一目的，本发明提供了一种卡非佐米中间体1的合成方法，包括 如下步骤：

a.化合物4与溴代试剂反应得到化合物3：

其中，R¹是氨基保护基。所述的氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、 苄氧基羰基(Cbz)、芴甲氧基羰酰基(Fmoc)、烯丙基羰基(Alloc)及三氯氧羰 基(Troc)等。优选的，R¹为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。

所述的溴代试剂优选为溴和吡啶的混合物(Br₂/Py)或N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)。

所述的化合物4与溴代试剂的投料摩尔比可以为1:0.5-1:3.0；优选的，化 合物4与溴代试剂的投料摩尔比为1:1.0-1:1.2。

所述反应在温度-10-50℃下均可以进行；优选的，所述反应温度为0-25℃。

所述反应使用的溶剂可以选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋 喃或者二甲基亚砜中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自 叔丁基甲醚或乙醚。

b.化合物3经过环氧化反应得到化合物2：

其中，R¹是氨基保护基。

所述的环氧化反应在催化剂存在、碱性条件下发生。其中，该反应所用的催 化剂为腈类化合物；优选的，该反应所用的催化剂为苯甲腈或乙腈；更优选的， 该反应所用的催化剂为苯甲腈。

所述反应使用的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐以及 有机碱中的一种或多种的组合。优选的，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠、碳酸钾或者二异丙基乙胺中的一种或多种的组合。更优选的，所用的碱为二 异丙基乙胺。

所述反应使用的氧化剂优选为双氧水。

所述反应使用的溶剂可以选自醇类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃、二甲基 亚砜中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂可以选自甲醇、二 氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。

c.化合物2脱保护得到化合物1或其盐：

所述的脱保护，是指在化合物2中加入合适的酸形成盐，从而达到脱保护的 目的。其中，所述的酸优选为三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)；更优选的，所述的 酸为三氟乙酸；所述的化合物1的盐优选三氟乙酸盐。

所述脱保护反应结束后，可以依次经过浓缩、结晶、干燥得到化合物1，然 后可以使用酯-烷烃的混合溶剂对化合物1进行重结晶。优选的，使用乙酸乙酯- 石油醚、乙酸乙酯-己烷或者乙酸乙酯-庚烷体系的混合溶剂对化合物1进行重结 晶。更优选的，使用乙酸乙酯-庚烷等比例混合溶剂对化合物1进行重结晶。

进一步的，上述卡非佐米中间体1的合成方法还包括化合物4的合成，化合 物4由化合物5在CH₃CH₂CH₂MgX和Ti(OR³)₄作用下反应经酸处理得到：

其中，R¹是氨基保护基；R²、R³是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

优选的，R¹为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，R²为C1-C6的烷基或 苄基，R³为C1-C6的烷基或苄基，X是溴；更优选的，R³是异丙基。

所述化合物5与CH₃CH₂CH₂MgX的投料摩尔比可以为1:1.0-1:5.0；优选的，所 述化合物5与CH₃CH₂CH₂MgX的投料摩尔比为1:2.1。

所述Ti(OR³)₄在反应中的用量为催化量，具体的，Ti(OR³)₄投料的摩尔量是化 合物5的1％-30％。优选的，Ti(OR³)₄投料的摩尔量是化合物5的20％。

所述酸为乙酸、丙酸、氯化铵等弱酸；优选的，所述酸为氯化铵。所述酸的 pH值优选为4-6。

所述反应使用的溶剂可以选自四氢呋喃、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶 剂等常用溶剂中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自四氢 呋喃或者二氯甲烷。

更进一步的，所述的化合物5是由化合物6进行酯化反应得到：

其中，R¹是氨基保护基，R²是烷基、芳基或芳基烷基。优选的，R¹为叔丁氧 羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)；R²为C1-C6的烷基或苄基。

本发明的另一目的是提供一种新的化合物，该化合物是合成化合物1所需的 关键中间体，如式4所示：

其中，R¹是氨基保护基。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧 基羰基(Cbz)。

本发明的又一目的是提供一种化合物4的合成方法，包括如下步骤：

1)化合物6进行酯化反应得到化合物5：

其中，R¹是氨基保护基，R²是烷基、芳基或芳基烷基。优选的，R¹为叔丁氧 羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)；R²为C1-C6的烷基或苄基。

2)化合物5在CH₃CH₂CH₂MgX和Ti(OR³)₄作用下反应经酸处理得到化合物4：

其中，R¹是氨基保护基；R²、R³是烷基、芳基或芳基烷基；X是卤素。

优选的，R¹为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，R²为C1-C6的烷基或 苄基，R³为C1-C6的烷基或苄基，X是溴；更优选的，R³是异丙基。

所述化合物5与CH₃CH₂CH₂MgX的投料摩尔比可以为1:1.0-1:5.0；优选的，所 述化合物5与CH₃CH₂CH₂MgX的投料摩尔比为1:2.1。

所述Ti(OR³)₄在反应中的用量为催化量，具体的，Ti(OR³)₄投料的摩尔量是化 合物5的1％-30％。优选的，Ti(OR³)₄投料的摩尔量是化合物5的20％。

所述酸为乙酸、丙酸、氯化铵等弱酸；优选的，所述酸为氯化铵。所述酸的 pH值优选为4-6。

所述反应使用的溶剂可以选自四氢呋喃、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶 剂等常用溶剂中的一种或者多种的组合。优选的，所述反应使用的溶剂选自四氢 呋喃或者二氯甲烷。

本发明提供了一种新的化合物4及其合成方法，该方法避免使用昂贵试剂2- 溴丙烯，降低了生产成本；同时本发明提供的一种卡非佐米中间体1的合成方法， 其工艺路线相对简洁，每一步的反应收率高，适合工业化生产。

具体实施例

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这 些实施例。

下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要 的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。

实施例1：

化合物5a的合成

将231g(1.0mol，1eq)6a溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分批 加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入138g (3.0mol,3.0eq)乙醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入 500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液， 500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状 液体246.4g,收率95.0％，HPLC纯度99.9％。

实施例2

化合物5b的合成

将265.3g(1.0mol，1eq)6b溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分 批加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入138g (3.0mol,3.0eq)乙醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入 500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液， 500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液 体287.3g,收率98.0％，HPLC纯度99.7％。

实施例3

化合物5c的合成

将231g(1.0mol，1eq)6a溶解到2L二氯甲烷中，室温下，半小时内分批 加入195g(1.2mol，1.2eq)羰基二咪唑，加毕，室温搅拌1小时，加入324.4g (3.0mol,3.0eq)苄醇，继续室温搅拌4小时，取样TLC，显示反应完全。加入 500ml水，搅拌分层，有机相依次用500ml饱和碳酸氢钠、500ml 1N盐酸水溶液， 500ml水，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液 体311.8g,收率97.0％，HPLC纯度99.8％。

实施例4

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四 氢呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度15-20℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体165g，收率80％，HPLC 纯度99.3％。

实施例5

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四 氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度15-20℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体179.5g，收率87％，HPLC 纯度99.6％

¹H-NMR(400 MHz,CDCl₃):0.12-0.16(m,1H)；0.74–0.8(m,1H)；0.88 (dd,J＝6.8,2.0Hz,1H)；0.91(s,6H)；0.99(d,J＝1.6 Hz,3H)；1.4(t,2H)；1.46(s,9H)；1.62(m,1H)；3.65(m,1H)。

¹³C-NMR(100.6MHz,CDCl₃):11.5；12.6；20.8；23.2；23.2；25.4；28.4；28.4；28.4； 36.1；63.6；65.7；79.5；155.6。

实施例6

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四 氢呋喃溶液(350ml,1.3eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌17小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的200ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入200ml乙酸乙酯，依次用100ml水，100ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体132g，收率64％，HPLC 纯度99.2％。

实施例7

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入22.8g钛酸异丙酯(0.08mol,0.1eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四 氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌9小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体146.4g，收率71％，HPLC 纯度99.4％

实施例8

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入79.6g钛酸异丙酯(0.22mol,0.28eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的 四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体165.4g，收率80.2％， HPLC纯度99.3％。

实施例9

化合物4a的合成

氮气保护下，将257g(0.8mol,1.0eq)化合物5c溶解到1L四氢呋喃中，加入 45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢 呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。滴 加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌6小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体167.1g，收率81％，HPLC 纯度99.4％。

实施例10

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入27.5g钛酸甲酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢 呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。滴 加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌10小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体156.7g，收率76％，HPLC 纯度99.0％

实施例11

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入76.2g钛酸苄酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的四氢 呋喃溶液(900ml,3.4eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。滴 加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌20小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的500ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体150.6g，收率73％，HPLC 纯度98.9％。

实施例12

化合物4a的合成

氮气保护下，将207.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5a溶解到1L四氢呋喃中，加 入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基氯化镁的四 氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌5小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体162.9g，收率79％，HPLC 纯度99.5％

实施例13

化合物4b的合成

氮气保护下，将234.5g(0.8mol,1.0eq)化合物5b溶解到1L四氢呋喃中， 加入45.5g钛酸异丙酯(0.16mol,0.2eq)。室温搅拌下，滴加3M正丙基溴化镁的 四氢呋喃溶液(560ml,2.1eq)，颜逐渐由淡黄转变为棕黄，最后变为褐。 滴加用时约1小时，保持温度10-30℃。加毕，维持温度搅拌4小时，取样TLC， 原料基本转化完毕。将反应液倒入搅拌着的350ml饱和氯化铵水溶液中，继续搅 拌半小时后分出有机相，浓缩至干，加入350ml乙酸乙酯，依次用200ml水，200ml 饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄液体184.0g，收率79％，HPLC 纯度99.4％

实施例14

化合物3a的合成

将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至 0℃，将152.3g溴和吡啶的混合物(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用时约 半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加 助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化铝， 室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄油状液 体147g,收率90％，HPLC纯度99.0％。

实施例15

化合物3a的合成

将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至 0℃，将76.2g溴和吡啶的混合物(0.32mol，0.5eq)缓慢滴加至其中，用时约 半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加 助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入200g中性氧化铝， 室温搅拌48小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄油状液 体99.8g,收率61％，HPLC纯度98.1％。

实施例16

化合物3a的合成

将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml乙醚中，降温至0℃， 将456.9g溴和吡啶的混合物(1.92mol，3.0eq)缓慢滴加至其中，用时约半小 时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加助滤 剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入800g中性氧化铝，室 温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄油状液体 137g,收率84％，HPLC纯度98.7％。

实施例17

化合物3a的合成

将165g化合物4a(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温至 0℃，将113.9gN-溴代丁二酰亚胺(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用时约 半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时，加 助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化铝， 室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄油状液 体145.3g,收率89％，HPLC纯度98.8％。

实施例18

化合物3b的合成

将186.3g化合物4b(0.64mol，1.0eq)溶解到500ml叔丁基甲醚中，降温 至0℃，将152.3g溴和吡啶的混合物(0.64mol，1.0eq)缓慢滴加至其中，用 时约半小时，温度不超过10℃。加毕，半小时内升温至室温，继续搅拌一小时， 加助滤剂过滤，滤液浓缩至干。残余物溶解到1L正庚烷中，加入300g中性氧化 铝，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液浓缩至干，得淡黄油 状液体151.7g,收率82％，HPLC纯度98.6％。

实施例19

化合物2a的合成

将127.6g化合物3a(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入129.2g二异 丙基乙胺(1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)，降温至0-5℃， 缓慢滴加30％双氧水340g(3.0mol，6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时， 取样TLC,原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10 分钟，静置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠500ml 洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液体135g。柱层析分出TLC位于 上面的点69.2g,收率51％，HPLC纯度99.3％。

实施例20

化合物2a的合成

将127.6g化合物3a(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入138.2g K₂CO₃ (1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)，降温至0-5℃，缓慢滴加 30％双氧水340g(3.0mol，6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时，取样TLC, 原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10分钟，静 置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠500ml洗涤，硫酸 钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液体130g。柱层析分出TLC位于上面的点60g, 收率44.2％，HPLC纯度99.1％。

实施例21

化合物2b的合成

将144.6g化合物3b(0.5mol，1.0eq)溶解到1L甲醇中，加入129.2g二异 基丙乙胺(1.0mol，2.0eq)、51.6g苯甲腈(0.5mol，1.0eq)，降温至0-5℃， 缓慢滴加30％双氧水340g(3.0mol，6.0eq)，加毕，保温0-5℃反应20小时， 取样TLC,原料基本反应完全。降温至-5℃，加入1L乙酸乙酯和1L水，搅拌10 分钟，静置分层，有机相依次用水(500ml)洗涤两次，10％硫代硫酸钠500ml 洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄油状液体139g。柱层析分出TLC位于 上面的点68.7g,收率45％，HPLC纯度99.2％。

实施例22

化合物1a的合成

将60g化合物2a溶解到300ml二氯甲烷中，降温至0℃，加入三氟乙酸240g， 升温至室温反应5小时，TLC监控，反应完毕。减压浓缩去除溶剂和过量的三氟 乙酸，加入乙酸乙酯和庚烷等比例的混合溶剂200ml，0℃搅拌结晶2小时，过 滤，少许结晶溶剂洗涤滤饼，40℃真空干燥至恒重，得白针状固体53.6g，收 率85％，HPLC纯度99.8％。

实施例23

化合物1b的合成

将60g化合物2a(0.22mol,1.0eq)溶解到300ml二氯甲烷中，降温至0℃， 加入100mL浓盐酸(1.2mol,6eq)，升温至室温反应5小时，TLC监控，反应完毕。 减压浓缩去除溶剂和过量的盐酸，加入乙酸乙酯和庚烷等比例的混合溶剂200ml， 0℃搅拌结晶2小时，过滤，少许结晶溶剂洗涤滤饼，40℃真空干燥至恒重，得 白固体35.8g，收率78％，HPLC纯度99.3％。