1.本发明涉及医药技术领域，涉及一种卡隆酸的制备方法。
背景技术：
2.卡隆酸，又叫卡龙酸，原主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂，目前是合成3cl蛋白酶抑制剂奈玛特韦(pf-07321332)的重要中间体，伴随着新冠疫情的发展，该药物的市场需求量巨大，但目前合成卡隆酸的路线均存在一定技术缺陷。
3.卡隆酸的通用合成路线如下：该路线起始物料为菊酸乙酯，生产厂家较少，价格较高，第一步采用高锰酸钾氧化，工艺危险系数较高，大量含锰废渣难以处理，造成环境污染。
4102070575a公开了一种三步法合成卡隆酸的方法，第一步以甲基异丁烯甲酮为原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应。其工艺相对复杂，原料价格相对偏高，且硫叶立德具有强烈刺激性气味，工业化生产对环境影响较大，不符合环保要求。
5.由此可见，开发新的卡隆酸合成方法，以克服现有技术的缺陷，对于该药物实现产业化具有十分重要的意义。
技术实现要素：
6.为了克服现有技术中起始物料获取成本高、生产工艺繁琐且危险性高以及会造成环境污染的技术问题，本发明提出了一种卡隆酸的制备方法，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势，克服了现有技术中存在的技术问题。
7.本发明具体的技术方案为：一种卡隆酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在
强碱条件下，由化合物i和化合物ii 进行加成环化反应，得到化合物iii，通过水解反应，合成卡隆酸；反应路线如下：
本发明的方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势。
8.优选地，
所述制备方法具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入甲酯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：强碱作用下，甲酯(ⅱ)上α-碳失去质子，生成稳定碳负离子；接着与3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)上碳碳双键进行加成反应，得到新的碳负离子，其负电荷以分子内sn2机理进攻α-碳，氯离子离去，形成三元环结构。具体的反应机理如下所示：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白固体卡隆酸；反应路线如下：
9.优选地，步骤(1)中，加成环化反应的温度为-20～10℃。
10.更优选地，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为-10～-0.5℃。
11.本发明团队基于理论研究和实验后发现，当反应温度大于10℃时，副反应增加，甲酯(式ii化合物)易与强碱发生副反应，产生式v化合物副产物。基于此，本发明将加成环化反应的温度控制在-10～-0.5℃，能够获得较高的反应速率，同时控制减少副产物的形成，提高反应转化率和产物纯度。
12.其中，r为ch3、c2h5、c3h7或c4h9。
13.优选地，步骤(1)中，所述强碱为
甲醇钠、乙醇钠、异丙基钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙基钾和叔丁醇钾中的一种；所述溶剂为与强碱对应的甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
14.更优选地，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠；所述溶剂为甲醇。
15.本发明团队基于理论研究和实验后发现，当所述强碱为甲醇钠，所述对应反应溶剂为甲醇时，因为两个原料(式i化合物和式ii化合物)均为甲酯，反应过程中不会发生酯交换反应，转化率高，副产物少。并且，相较于氢氧化钠而言，选择甲醇钠能够提高产物纯度，原因在于：氢氧化钠在有机溶剂里面溶解度太小，反应会很慢，需要的反应时间更长，温度条件更苛刻，产生较多副产物，如化合物v。
16.其中，r为ch3、c2h5、c3h7或c4h9。
17.优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节ph析出晶体。
18.更优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节ph至0～1析出晶体。
19.本发明团队基于产品性质研究和实验后发现，水解反应完毕控制溶液的ph值可直接获得卡隆酸产品，不需要进行额外的萃取等操作，控制ph值在0～1能获得最高产率的产品，当ph过高时，卡隆酸会部分溶解在溶液中无法析出，导致
收率降低。
20.本发明步骤(2)的操作直接向步骤(1)的物料中加入水，升温水解反应，再调节ph 值为0～1即得第二步卡隆酸，采用一锅法合成卡隆酸，第一步中间体蒈酮酸二乙酯不需任何分离、萃取、提纯操作，具有操作简单，收率高的特点，工业化放大设备需求少，操作方便，易于放大和生产。
21.与现有技术相比，本发明具有以下优点：1.本专利提供了一种新的卡隆酸的合成方法，其创新点在于强碱作用下，甲酯(ⅱ)上α
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碳失去质子，生成稳定碳负离子，其与3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)上碳碳双键进行加成反应，得到新的碳负离子，其负电荷以分子内sn2机理进攻α-碳，氯离子离去，形成卡隆酸分子中关键的三元环结构。
22.2.本专利以3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)和甲酯(ⅱ)合成蒈酮酸二乙酯，进而合成卡隆酸，具有起始物料便宜易得，条件温和，工艺简单，安全环保，易于工业化的特点。
23.3.一锅法合成卡隆酸，具有操作简单，收率高，易于工业化的特点。
24.4.采用控制ph值结晶的方法得到卡隆酸，避免常规技术中萃取、洗涤等复杂操作。
附图说明
25.图1是实施例1的卡隆酸液相图谱。
26.图2是实施例1的卡隆酸lc-ms图谱。
27.图3是实施例2的卡隆酸液相图谱。
28.图4是对比例2的卡隆酸液相图谱。
29.图5是对比例1的卡隆酸液相图谱。
30.图6是对比例3的卡隆酸液相图谱。
具体实施方式
31.下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
32.总实施例一种卡隆酸的制备方法，具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入甲酯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白固体卡隆酸；反应路线如下：
33.优选地，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为-20～10℃。
34.更优选地，所述加成环化反应的温度为-10～-0.5℃。
35.优选地，步骤(1)中，所述强碱甲醇钠、乙醇钠、异丙基钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙基钾、叔丁醇钾中的一种；所述溶剂为与强碱对应的甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。
36.更优选地，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠，溶剂为甲醇。
37.优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节ph析出晶体。
38.更优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节ph至0～1析出晶体。
39.实施例1反应瓶中加入甲酯(ⅱ)50g和30％甲醇钠的甲醇溶液105ml，混合搅拌均匀后，降温至 0℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)50g，控温-10～-0.5℃。滴毕，保持该温度范围继续反应 4h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，所得物料直接用于下一步。反应路线如
下：向所得物料中加入200ml水，加热至65℃，回流反应2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体。反应路线如下：产物白固体卡隆酸59.6g(理论产量69.3g)，收率86％。卡隆酸的液相图谱如图1所示， lc-ms图谱如图2所示。保留时间5.025min为卡隆酸出峰时间，其纯度99.8％。
40.实施例2反应瓶中加入甲酯(ⅱ)25g和30％乙醇钠的乙醇溶液110ml，混合搅拌均匀后，降温至 0℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)25g，控温-10～-0.5℃。滴毕，保持该温度范围继续反应 4h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，所得物料直接用于下一步。反应路线如下：向所得物料中加入200ml水，加热至65℃，回流反应2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体。反应路线如下：产物白固体卡隆酸28.1g(理论产量34.7g)，收率81％，纯度99.2％。卡隆酸的液相图谱如图3所示。
41.通过对比实施例1，可以看出当所用强碱为乙醇钠，反应溶剂为乙醇时，收率较低，推测原因在于，当所述强碱为甲醇钠，所述对应反应溶剂为甲醇时，因为两个原料(式i化合物和式ii化合物)均为甲酯，反应过程中不会发生酯交换反应，转化率高，副产物少。
42.实施例3反应瓶中加入甲酯(ⅱ)10g、氢氧化钠6g、甲醇20ml，混合搅拌均匀后，降温至0℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)10g，控温0～10℃。滴毕，保持该温度范围继续反应6h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，向所得物料中加入40ml水，加热至65℃，回流反应2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体卡隆酸1.5g(理论产量13.9g)，收率11％，纯度14.7％。
43.对比实施例1，可以看出当所用强碱为氢氧化钠时，收率较低，纯度较低。本发明团队基于理论研究和实验后发现，氢氧化钠在溶剂里面溶解度太小，反应会很慢，发生了副反应，生成了式v化合物副产物，因此在工业生产中若使用氢氧化钠作为加成环化反应的强碱，需要适当延长反应时间和提高反应温度，才能达到提高卡隆酸的工业效率的目的。
44.对比例1反应瓶中加入甲酯(ⅱ)10g和30％甲醇钠的甲醇溶液21ml，混合搅拌均匀后，降温至 0℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)10g，控温0～10℃。滴毕，保持该温度范围继续反应4h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，向所得物料中加入40ml水，加热至65℃，回流反应2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体卡隆酸10.5g(理论产量13.9g)，收率76％，纯度96.7％。卡隆酸的液相图谱如图5所示。
45.对比实施例1，可以看出当反应温度大于-0.5℃时，得到的蒈酮酸二乙酯中间体减少，收率降低。推测原因在于，温度过高，导致甲酯易与强碱发生副反应，产生式v化合物副产物。
46.对比例2反应瓶中加入甲酯(ⅱ)10g和30％甲醇钠的甲醇溶液21ml，混合搅拌均匀后，降温至 10℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)10g，控温10～20℃。滴毕，保持该温度范围继续反应 3h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，向所得物料中加入40ml水，加热至65℃，回流反应 2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体卡隆酸9.1g(理论产量13.9g)，收率66％，纯度40.0％。卡隆酸的液相图谱如图4所示。
47.对比实施例1和对比例1，可以看出当反应温度大于10℃时，得到的蒈酮酸二乙酯中间体减少，收率降低，纯度下降。推测原因在于，温度过高，导致甲酯易与强碱发生副反应，产生式v化合物副产物。
48.对比例3反应瓶中加入甲酯(ⅱ)10g和30％甲醇钠的甲醇溶液21ml，混合搅拌均匀后，降温至 30℃，滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯(ⅰ)10g，控温30～40℃。滴毕，保持该温度范围继续反应 3h，反应完毕，将料液减压浓缩至干，向所得物料中加入40ml水，加热至65℃，回流反应 2h。反应完毕，降温至0～20℃，滴加浓盐酸，调节ph＝0～1，降温至0～5℃，保温2h，过滤，干燥得到白固体卡隆酸1.7g(理论产量13.9g)，收率9.4％。结果如图6液相图谱所示，已经没有卡隆酸主产物。
49.对比实施例1和对比例1-2，可以看出当反应温度大于10℃时，得到的蒈酮酸二乙酯中间体减少，收率降低，纯度下降。推测原因在于，温度过高，导致甲酯易与强碱发
生副反应，产生式v化合物副产物。
50.通过实施例可以看出，本发明制备卡隆酸方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，绿环保，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势。经液相图谱验证，卡隆酸纯度高，收率高，有很好的经济效益，易于工业化生产。
51.本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
52.以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
技术特征：
1.一种卡隆酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在强碱条件下，由化合物i和化合物ii进行加成环化反应，得到化合物iii，通过水解反应，合成卡隆酸；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入甲酯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白固体卡隆酸；反应路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为-20～10℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述加成环化反应的温度为-10～-0.5℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙基钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙基钾和叔丁醇钾中的一种；所述溶剂为与强碱对应的甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠；所述溶剂为甲醇。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节ph析出晶体。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐
酸调节ph至0～1析出晶体。
技术总结
本发明涉及医药技术领域，公开了一种卡隆酸的制备方法。本发明以大宗物料3,3-二甲基丙烯酸甲酯与甲酯为原料，反应得到关键中间体蒈酮酸二乙酯；然后通过水解反应得到卡隆酸。本发明工艺上创新性地合成关键三元环，方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，具有工业化优势。具有工业化优势。具有工业化优势。
技术研发人员：
张文灵 赵章启 钱刚 王青遥 王鹏 刘国杰 冉波
受保护的技术使用者：
杭州国瑞生物科技有限公司
技术研发日：
2022.08.04
技术公布日：
2022/12/16
